多发性骨髓瘤能活多久 多发性骨髓瘤的治疗



     多发性骨髓瘤(MM)是一种血液系统的恶性肿瘤,约占血液系统肿瘤的10%左右,好发于中老年,但近年来发病率有增高且发病年龄有提前趋势。其临床主要表现为贫血、感染、出血血液病以及骨痛、骨折、蛋白尿(甚至肾衰竭)、高凝状态或静脉血栓等。

  近些年随着手术、外周介入以及放疗技术的发展,除了孤立性和髓外浆细胞瘤可以选择使用手术和放射外科治疗外,其余MM仍仅能依靠药物和干细胞移植这些有限治疗方法。据文献报道,造血干细胞移植+高剂量的化疗对MM的患者而言是能够延长生存期的治疗方案。但多数患者并不适合或者耐受这些治疗, 故我们迫切需要更有效的疗法。随着对骨髓瘤细胞内信号通路、骨髓微环境及两者间交互作用的研究取得进展,针对其的靶向治疗为MM的治疗开辟了新的途径。下面我们将回顾近年来文献报道的MM治疗方案。

 多发性骨髓瘤能活多久 多发性骨髓瘤的治疗
  1 传统化疗方案

  无论是作为诱导治疗或是原发耐药或复发的治疗,以马法兰、长春新碱以及糖皮质激素单药或联合用药治疗MM在目前仍是不可替代的。2011年的中国多发性骨髓瘤的诊疗指南中亦推荐了临床目前常用的VAD、MP等化疗方案。临床研究提示,以VAD加或不加烷基化合物方案治疗,可以通过减少血或尿的M蛋白水平使约50%患者的临床症状得以改善,但是其完全缓解率低于10%,中位生存期(MST)约3年。

  2 靶向治疗

  近年来多发性骨髓瘤(MM)的靶向治疗的研究成为热点,其主要是针对骨髓微环境中MM细胞生长和生存环境的治疗方法。治疗过程可杀伤肿瘤细胞, 抑制其生长, 诱导其凋亡,又可通过药物治疗改变骨髓微环境,改变肿瘤细胞与微环境的接触方式,使骨髓瘤细胞无法在骨髓中生存,从而达到治疗MM的目的。目前,靶向治疗药物的作用主要有: 1)诱导对传统药物耐药的MM细胞系及原代细胞凋亡或使细胞停滞在G1期; 2)减弱MM细胞与BMSC的粘附作用; 3)阻断细胞因子对骨髓微环境的破坏;4)抗血管生成;5)调节NK细胞活性,提高机体主抗MM免疫力。[1]

  沙利度胺,反应停(Thalidomide) 。沙利度胺,α

  -(N-phthalimido),是一种免疫调节剂。近年来研究发现沙利度胺在人类恶性肿瘤中具有抗新生血管作用,并能发挥免疫调节作用和抗炎性质,其能够直接抑制骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞的生长和存活,并干扰骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附,能够抑制骨髓微环境细胞活素的分泌和生物活性,例如: IL-6、IL-1B、IL-10和TNF-A(能促进骨髓瘤细胞生长生存)。沙利度胺能够通过抑制VEGF (前增生细胞因子, 由骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞分泌)分泌减少血管生成。最后, 沙利度胺通过包括INF和IL-2分泌Th1-T-cell介导的免疫调节机制作用于骨髓瘤细胞。沙利度胺可单药治疗,也可联合治疗,但单药治疗国内临床较少应用,国外的临床试验报道其部分缓解率(PR)为29.4%,轻微缓解率13.8%,疾病稳定为11%。MM治疗指南中推荐了TD及MPT两种目前常用的的联合治疗方案。

  沙利度胺+地塞米松(TD) 进展中的MM治疗中,TD治疗患者的部分缓解率可达到41%~65%,对于新诊断的MM患者,国外的两项随机试验显示TD治疗亦比大剂量地塞米松治疗效果好。不但如此,TD方案所导致的血液学副反应较少,所以比较适合进展期或骨髓功能缺陷的MM患者。通过抗凝治疗,其血栓事件的发生率也会明显下降。

  沙利度胺+强的松+马法兰(MPT) 新诊断的MM患者,相较于标准的MP治疗方案,MP加沙利度胺治疗(MPT)治疗60~85岁MM患者,MPT与MP的PR对比为76%,47.6%,2年的无症状生存(event-free,EFS)各为54%,27%(P<0.001)。在Hulinetal’s等研究中,≥ 75岁患者随机接受MP或MPT治疗,MPT的PR明显大于MP组(62%:31%),中位无进展生存率(progression-free survival,PFS)(24个月:19个月,P=0.001)和OS(45个月:28个月P = 0.03),可见明显的延长。从上述可见MPT治疗适合于老年人,特别是无法接受移植的老年患者。因此,也在指南中被推荐为>65岁或不适合自体干细胞移植者进行治疗。

  沙利度胺类似物。虽然沙利度胺在治疗难治、复发的MM上已成为优先用药,但其带来的嗜睡、便秘、神经病、海豹肢畸形等副作用仍迫使人们去寻找更好的替代药物,而目前最具代表性的就属来那度胺了。来那度胺(CC-5013,lenalidomide)是一种有效的沙利度胺类似物,同样属于免疫调节剂,它具有使骨髓瘤细胞凋亡,有抗新生血管作用,增强地塞米松细胞毒性,和刺激宿主抗骨髓瘤T细胞和自然杀伤细胞(NK 细胞)免疫作用。

  来那度胺单药治疗 在一个多中心,公开的随机2阶段试验中,单药来那度胺缓解率为25%。中位总生存时间为28个月。地塞米松进入试验与来那度胺联合治疗29%患者获得缓解。明显的外周性神经病变和深静脉血栓形成发生率各为3%。

  来那度胺+地塞米松(Rev/Dex) 作为初诊多发性骨髓瘤患者治疗方案的第2阶段试验,351例已经接受过大于1次治疗的MM患者,176例患者被随机分配进入接受莱那度胺+地塞米松治疗组,另175例患者接受安慰剂+地塞米松治疗。结果显示应用莱那度胺+地塞米松治疗组的患者较对比组出现疾病进展的时间明显长(中位时间,11.3个月:4.7个月,P<0.001)。获得完全缓解和部分缓解的患者莱那度胺组有106例,安慰剂组有42例(60.2%:24.0%,P<0.001),获得完全缓解的患者分别为15.9%,3.4%,差别有统计学意义(P<0.001)。提示莱那度胺+地塞米松治疗较单用大剂量地塞米松对于治疗难治性复发性多发性骨髓瘤更有效。

  硼替佐米(Bortezomib),波替单抗,万珂硼替唑米是第一个通过临床试验, 应用于临床的蛋白酶体抑制剂。是以肿瘤内蛋白酶体为靶点的全新药物。这种可选择性蛋白酶体抑制剂能改变蛋白的活性水平,从而通过抑制核因子κB活性诱导细胞凋亡、炎症及血管的生成,而且一系列研究已证明调节蛋白酶功能能增加治疗细胞对其它治疗的敏感性,还可能通过抑制DNA修复来帮助克服皮质醇和细胞毒性药物的肿瘤耐药性。一项202例患者的非随机第2阶段临床实验中,使用硼替佐米治疗,疾病仍有进展或稳定的病例分别在2、4周后加用地塞米松。这些病例中92% 都曾经使用3种或更多的药物治疗过。实验的总有效率为35%, 其中27. 5%有部分反应,7.5%有微小反应。4%的患者达到了完全缓解。这组重病例的平均生存期为16个月,持续反应期为12个月。

  3 干细胞移植

  自体干细胞移植(ASCT)。虽然自体干细胞移植不能治愈MM,但其可以改善完全缓解率,并延长中位总生存时间近12个月,自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行。法国的随机多中心研究结果:ASCT组患者的反应率和CR率分别为81%和22%,5年总生存率为52%,总生存时间为57个月。显著好于常规化疗组。第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以下疗效的患者,可进行第二次自体干细胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。

  异基因造血干细胞移植。对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植,降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行 。

  目前针对MM的治疗主要涵盖了基础化疗,新的靶向药物的辅助化疗以及干细胞移植。我们看到,针对肿瘤细胞以及骨髓微环境的靶向药物已经起到了越来越重要的作用。虽然目前看来MM仍是不可治愈的疾病,但我们期望越来越多的靶向药物能够被发现并应用到临床,为患者带来更多的受益。

  

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