新药速递：靶向抗癌药物泰欣生正式上市

由中国与古巴历经8年联合开发的靶向抗癌一类新药“泰欣生”已正式上市，填补了我国人源化单克隆抗体药物的空白，同时也成为世界第三个治疗实体瘤的单克隆抗体药物。

“泰欣生”全称“重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体”，一种IgG1型单克隆抗体，能够靶向性作用于肿瘤细胞表面的EGFR，通过占据EGFR分子的3A表位，竞争性抑制EGFR天然配体EGF、TGFα等与EGFR的结合，有效地阻断由EGFR介导的下游信号传导通路和细胞学效应，并诱导EGFR内化和降解。“泰欣生”可以如导弹般“追踪”并杀伤癌细胞。而且“泰欣生”的人源化水平达95%，在保持抗体的特异性和亲和性的同时，极大地提高了抗体的疗效和安全性，综合技术水平达世界一流。

“泰欣生”在理论上对EGFR高表达的实体瘤都有效，“泰欣生”已在美国、德国、加拿大、古巴、印度等国家进行多中心的临床试验。临床研究显示：“泰欣生”单药或联合放、化疗，对头颈癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种癌症疗效显著，目前“泰欣生”正在中国进行扩大适应症的临床研究，已经完成了鼻咽癌的临床试验，还将进行头颈部肿瘤、神经胶质瘤、消化道肿瘤、非小细胞肺癌的临床试验。

已报道的“泰欣生”全球临床研究进展：

1、一线治疗晚期头颈癌

　　古巴分子免疫学中心TaniaCrobet Ramos博士等报道了一项在古巴进行的“泰欣生”联合放疗治疗中晚期头颈部鳞癌的单中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验。24例患有晚期无法切除头颈癌并能接受根治性放疗的患者入组。每例患者在6周内，每周接受一次“泰欣生”静脉滴注治疗，剂量分别为50mg、100mg、200mg、400mg。电离放射（Co60）的剂量为每天2Gy，每周5天（总剂量为60~66Gy）。结束治疗后，如果在原发部位仍有可见残留肿瘤行手术彻底切除。对于存在颈部残余肿瘤或放疗前颈部淋巴结大于3cm的患者，经医生同意后，可手术切除。

　　共有22例患者可评估疗效。与接受低剂量的患者相比，使用200mg和400mg的患者生存期显著增加（P=0.03）。从治疗开始到结束，随访的时间中值为45.2月（41.5~48.1月），50mg和100mg治疗组的中位生存期为8.6月，而200和400mg治疗组的均值为44.3个月。低剂量受试者的3年存活率为16.7%，200和400mg剂量受试者为66.7%。200和400mg治疗的16例患者中14例（87.5%）得到有效缓解，其中9例完全缓解。另有2例新增患者接受手术切除，有11例（68.75%）完全缓解。　

　　本临床试验中，共有18例患者出现轻微或中度与“泰欣生”相关的不良反应。最常见的毒性反应为发热、低血压、震颤。1例在首次用药后出现3度嗜睡。没有皮疹症状出现。最常见的放疗相关毒性反应包括粘膜炎、皮炎、消化不良，长期毒性包括轻度至中度口干。研究结果显示：“泰欣生”是具有良好耐受的药物，并可增加肿瘤的放疗敏感性。“泰欣生”联合放疗能进一步提高患者的疗效和生存率，且不显著增加毒性。根据本研究200和400mg剂量患者泰欣生的血清水平、缓解和存活率的结果可以得出——200mg是治疗无法切除晚期头颈部鳞癌的理想剂量。

2、单独用药治疗结直肠癌

　　加拿大进行了一项泰欣生治疗晚期难治性实体瘤的临床研究（试验代码：YMB1000-007），入组患者为常规疗法难以控制的晚期实体瘤患者。研究结果发表在2007年ASCO会议上。该研究采用“泰欣生”单独用药，剂量递增100mg、200mg、400mg或800mg，每周注射1次，共6周。分别在给药前、给药后2周和7周三个时间取肿瘤、皮肤和肝脏组织活检切片，采用计算机软件分析免疫组化结果，评估泰欣生的疗效。

　　共有17例入组患者（平均年龄63岁，其中13例结直肠癌患者），16例患者进行了4个剂量的治疗（有1例患者因不符合入组条件而没有进行治疗）。结果显示，患者均有良好的耐受性，发现有剂量限制毒性（1~3级剂量所引起的疲劳与泰欣生有关），皮肤毒性轻微（7例患者中有1例患者出现1/2Gr）。6例患者病情稳定，1例部分缓解，3例患者无疾病进展的延长时间分别为5.8月、14.1月和18.7月（后两例患者仍在进行实验研究）。12例可评估的结直肠癌患者中，5例患者病情稳定（SD），1例患者部分缓解（PR），这些患者中大多数曾经接受过外科或系统的多药化疗方案。

　　通过对用药后2周的组织活检的检测，评估EGFR表达的基础水平，其中肿瘤12例，皮肤13例，肝脏7例。12例肿瘤患者中有8例的EGFR水平降低（平均比值（前/后）：0.79，范围（0.37~1.91））；皮肤组织检测发现13例患者中有8例EGFR降低（0.96，范围（0.40~1.31））；肝脏检测发现7例患者中有5例EGFR降低（0.88，范围（0.62~1.17））。但在治疗前后EGFR表达水平与毒性反应间没有显著的相关性。

　　“泰欣生”单独用药治疗经标准治疗后已经产生耐药的晚期难治性肿瘤患者，耐受性良好，皮肤毒性较低。在16例晚期重度肿瘤患者中，有3例的无疾病进展生存期延长。
　　3、单独用药治疗胰腺癌

　　由德国Department of Hematology andMedical Oncology、Marien hospital Herne、University Medical School ofBochum等机构共同开展了泰欣生单独用药治疗晚期局限性或转移性胰腺癌的临床试验，“泰欣生”200mg/次，每周1次，共6周，8周后CT检查。之后，患者每3周1次给药巩固治疗，直至病情恶化或出现不可耐受的毒性反应为止。病例选择标准为经吉西他滨或其它一线化疗药物治疗失败，并至少存在一个可测量病灶的晚期胰腺癌患者，研究结果发表在2006年ASCO会议上。

　　全部入组患者共55例，其中女性患者28例，男性27例，ECOG分级1（41例）或0（14例），中位年龄63.6岁（46~83岁）]。可评估疗效者共36例，其中，疾病稳定患者（SD）6例，中位疾病进展期（TTP）为19.2周（13.1~26.1）。有1例患者出现Ⅰ级皮疹。

　　该研究结果证实“泰欣生”是安全的，患者对该药物具有很好的耐受性。为进一步提高的疗效，“泰欣生”联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ临床试验正在进行中，目前已经完成Ⅰ期剂量爬坡试验。
　　4、一线/二线治疗晚期神经胶质瘤

　　在脑神经胶质细胞瘤中，半数以上的患者肿瘤细胞存在EGFR过度表达，故一些研究者尝试应用泰欣生治疗这种预后较差的肿瘤。

　　德国Departments of PediatricHematology/Oncology、Children`s Medical Hospitals、University ofBonn等机构共同开展了“泰欣生”单独用药治疗儿童和青少年难治性和复发性恶性神经胶质瘤的Ⅱ期临床试验，入组患者为患有恶性神经胶质瘤（HGG）者，包括：多形性胶质母细胞瘤（GM）、退行性星状细胞瘤（AA）、内源性脑桥胶质细胞瘤（IPG）的儿童和青少年，在经过初步治疗后复发或者病情难以控制，预计其存活期少于4周者。本试验最终的研究结果发表在2007年ASCO会议上。

　　该研究采用泰欣生单独用药，150mg/m2/每周，连续6周作为诱导治疗。诱导治疗后PR/SD的患者按150mg/m²剂量给药，3周注射一次进行巩固治疗。分别在第8、21周评价疗效。2004年6月至2006年4月共有47例4-17岁（中位年龄为11岁）的患者入组。46例患者可评价。按照RECIST标准，14例患者在诱导治疗后第8周出现应答[部分缓解（PR）4例，病情稳定（SD）10例]，肿瘤最大直径的中位数为-11％（-50％~+16％）。13例GM患者中，2例显示PR/SD。11例AA患者中存活2例。22例PG患者中存活10例。13例患者继续巩固治疗，21周时结果显示，4例PR，3例SD，6例PD。中位存活时间为4.4月（0.3~25.4月）。未发现与药物相关的严重副作用。

　　试验结果表明：重复使用“泰欣生”是安全的，患者对泰欣生有良好的耐受性。“泰欣生”对复发性恶性神经胶质瘤，尤其是脑桥胶质瘤，仍具有细胞毒效应。“泰欣生”联合放疗治疗弥漫型脑桥胶质瘤的Ⅲ期临床试验已在2006年初已开始募集患者入组。弥漫型脑桥胶质瘤具有高度治疗抵抗性，儿童患者病程短、进展快，遭受这种痛苦的儿童目前几乎没有治疗措施可供选择。本研究结果将有助于评价本品联合放疗作为儿科胶质瘤一线疗法和单用放射疗法的差异。该药有望获批作为儿科治疗晚期恶性神经胶质瘤胶质瘤的一线治疗药物。

　　古巴分子免疫学中心等6家单位共同开展了“泰欣生”联合放疗治疗晚期恶性胶质细胞瘤的多中心、开放的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，入组患者为新确诊的晚期神经胶质瘤患者，经病理确诊的神经胶母细胞瘤（GB）和退行性星状细胞瘤（AA），并经活检或减瘤手术。所有入组对象都适合做根治性放射治疗。“泰欣生”200mg/次，每周1次，共6周；全脑放射剂量为1.8~2Gy/次，5次/周，总剂量为50~60Gy。

　　自2002年2月到2004年2月，共有29例（男性13例，女性16例）患者入组。患者肿瘤类型包括神经胶母细胞瘤（GB）16例，退行性星状细胞瘤（AA）12例，退行性寡树突胶质瘤（AO）1例。

　　该研究的客观应答率[完全缓解（CR）17.2%，部分缓解（PR）20.7%]为37.9%，病情稳定（SD）41.4%，病情进展（PD）20.7%。其中，神经胶母细胞瘤患者中，3例完全缓解(CR：18.8%)，2例部分缓解(PR：12.5%)，9例病情稳定(SD：56.3%)，2例病情进展(PD：12.5%)；退行性星状细胞瘤患者中，2例完全缓解(CR：16.7%)，4例部分缓解(PR：33.3%)，3例病情稳定(SD：25%)，3例病情恶化（PD：25%）。治疗开始到结束所有患者的的中位随访时间为29月（22~45月），平均和中位生存时间分别为24.09月和22.17月。神经胶母细胞瘤患者的中位生存时间（MST）为17.47月，而退行性星状细胞瘤低于该水平。12个月和18个月的总体生存率分别为75%和53.6%。其中神经胶母细胞瘤的12个月生存率为75%；18个月的生存率为50%；退行性星状细胞瘤的12个月和18个月的生存率分别为75%和58.3%。

　　由于“泰欣生”在晚期恶性神经胶质瘤治疗取得的突出成就，2004年，该药通过了美国FDA及欧盟药监局EMA的双重认证，获批晚期神经胶质瘤孤儿药资格。

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