第七篇内分泌系统疾病(内科学第七版word原版内科学第七版word-爱华网

第七篇内分泌系统疾病

第一章总论

为了适应不断改变着的内外界环境并保持机体内环境的相对稳定性，人体必须依赖于神经、内分泌和免疫系统的相互配合和调控，使各器官系统的活动协调一致，共同担负起机体的代谢、生长、发育、生殖、运动、衰老和病态等生命现象。内分泌系统除其固有的内分泌腺（垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛）外，尚有分布在心血管、胃肠、肾、脂肪组织、脑（尤其下丘脑）的内分泌组织和细胞。它们所分泌的激素，可通过血液传递（内分泌），也可通过细胞外液局部或邻近传递（旁分泌），乃至所分泌的物质直接作用于自身细胞（自分泌），更有细胞内的化学物直接作用在自身细胞称为胞内分泌(intracrinc)。内分泌系统辅助神经系统将体液性信息物质传递到全身各靶细胞，发挥其对细胞的生物作用。激素要在细胞发挥作用必须具有识别微量激素的受体，并在与激素结合后，改变受休的立体构象，进而通过第二信使在细胞内进行信号放大和转导，促进蛋白合成和酶促反应，表达其生物学活性。

对内分泌学的认识，经历了个阶段：①腺体内分泌学研究：将内分泌腺切除，观察切除前、后的，L理生化改变以及激素补充后的恢复情况，丰富了对各个内分泌腺的认识。②组织内分泌学研究：激素的提纯及其抗体制备，经放射免疫测定，奠定了微量激素测定的特异性和高度敏感性，HI此又推动了微量检测技术的发展，使微量激素可精确测定。免疫荧光显微技术利用抗体与细胞表面或内部高分子（抗原）的特异性结合，对进行定位研究有积极意义，如胰岛β细胞分泌颗粒的胞吐(exocytosis)的研究。③分子内分泌学研究：目前内分泌学的研究已从细胞水平进入分子水平研究，通过激素基因、受休克隆、基因表达、转录和翻译的调控、基因点突变、基因缺失和敲除、基因插入的研究，探讨激素作用机制、细胞内信号放大与转录以及细胞代谢、增生、分化、凋亡等热点。国内运用基因工程技术合成激素及其类似物，已广泛应用于临床，造福人类。

【激素分类与生化】

（一）激素分类

已知的激素和化学介质达150种，根据其化学特性可将激素分为四类：

1．肽类激素蛋白质和肽类激素都是由多肽组成，经基因转录，翻译译出蛋白质和肽类激素前体，经裂解和（或）加工形成具有活性的物质而发挥作用。例如前甲状旁腺素原可转变为甲状旁腺素原，再转变为甲状旁腺素；类似转变见于胰岛素，它是由一条长链多肽经蛋白酶水解而成。激素原如阿片-黑素-促皮质素原(proopiomelanocortin，POMC)在不同州细胞可降解为多种激素。降钙素基因在不同组织的mRNA，可翻译出不同的肽，如在神经细胞内转变为降钙素基因相关肽(calcitonin-gene-relatedpeptide，CGRP)，而在甲状腺透明细胞内转变为降钙素。

2．氨基酸类激素甲状腺素(T↓4)和小部分三碘甲腺原氨酸(T↓3)系在甲状腺球蛋白分子中经酪氨酸碘化和偶联而成，T↓4、T↓3在甲状腺滤泡细胞内经多个步骤而合成并贮存于滤泡胶质，然后再由滤泡上皮细胞所释放。

3．胺类激素如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺可由酪氨酸转化而来，需要多个酶的参与。5-羟色胺（血清素）则来自色氨酸，经过脱羧和羟化而成。褪黑素(melatonin)也来自色氨酸。

4．类同醇激素核心为环戊烷多氢菲，肾上腺和性腺可将胆固醇经过多个酶（如链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶等）的参与和作用，转变成为糖皮质激素．（皮质醇）、盐皮质激素（醛固酮）、雄性激素（脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮）。睾丸主要产生睾酮和二氧睾酮，卵巢主要产生雌二醇和孕酮。维生素D↓3由皮肤7-脱氢胆固醇在紫外线和一定温度下合成，然后需经肝25羟化，再经肾lα羟化，形成活性l，25二羟维生素D↓3[1，25(OH)↓2D3]。

（二）激素降解与转换

激素通过血液、淋巴液和细胞外液而转运到靶细胞部位发挥作用，并经肝肾和靶细胞代谢降解而灭活。血液中肽类激素的半衰期仅3～7分钟，而非水溶性激素，如甲状腺激素、类固醇激素则与转运蛋白（甲状腺素、皮质类同醇、性激素结合球蛋白、白蛋白）结合半衰期可延长。激素浓度和转运蛋白结合量、亲和性均可影响其结合型和游离型激素的比值。游离型激素可进入细胞内发挥其生物作用并参与激素合成的反馈调节。

血浆激素浓度(PL)依赖于激素分泌率(SR)及其代谢率和排出率，即代谢清除率(MCR)，PL=SR/MCR。肽类激素经蛋白酶水解；甲状腺激素经脱碘、脱氨基、解除偶联而降解；而类固醇激素经还原、羟化并转变为与葡萄糖醛酸结合的水溶性物质由胆汁和尿中排出。激素的分泌、在血中与蛋白结合及其最终降解，使激素水平保持动态平衡，而其中最主要决定因素是激素的生成和分泌率。

（三）激素的作用机制

激素要发挥作用，首先必须转变为具有活性的激素，如T↓4转变为T↓3，以便与其特异性受体结合。根据激素受体所在部位不同，可将激素作用机制分为两类：①肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素作用于细胞膜受体；②类固醇激素、T↓3、维生素D、视黄酸（维生素A酸）作用于细胞核内受体（表7-1-1）。受体有两个主要功能，一是识别微量的激素，二是与激素结合后可将信息在细胞内转变为生物活性作用。

1．细胞膜受体作用于细胞膜受体的激素种类很多，作用机制比较复杂，按不同作用机制可将细胞膜受体分为四类。可以通过磷酸化和非磷酸化途经介导各种生物反应（图7-1-1）。G蛋白偶联受体(GPCR)可以通过刺激（或抑制）cAMP、PKA途径;或通过钙调蛋白，Ca↑(2+)依赖性激酶通路；也可通过活化K↑+、Ca↑(2+)通道；或则通过磷脂酶C、DAG、IP↓3、PKC、电压门控Ca↑(2+)通道等而发挥其生物作用。激素与受体结合可使受体构象发生改变，可使Gs（兴奋性（；蛋白）或Gi（抑制性G蛋白）的α、β、γ亚单位三者中的α亚单位与鸟苷三磷酸(GTP)结合到激素-受体复合物，从而作用于腺苷酸环化酶促使（或抑制）ATP转变为cAMP（第二信使），cAMP与cAMP依赖性蛋白激酶的调节亚单位结合，从而释放催化亚单位并激活蛋白激酶，进入细胞核后，使转录因子磷酸化并激活，促进mRNA和蛋白合成，产生相应生物反应。Gsα蛋白本身具有ATP酶活性，可使ATP转变为ADP，从而再与G↓β、G↓γ结合而失活，终止生物作用。受体磷酸化可与抑制蛋白相互作用而脱敏，从而解除其生物作用。

激素-受体复合物可使受体变构，使钙通道开放，钙离子向细胞内流，并使细胞内钙离子由细胞器释放，从而使细胞内钙离子浓度增加，激活蛋白激酶，继而使蛋白磷酸化而发挥生物作用。钙离子可通过钙调蛋白而改变蛋白构型，增强酶的催化作用，如腺（鸟）苷酸环化酶和磷酸二酯酶活性，从而影响cAMP、cGMP浓度。

某些激素可以通过受体而兴奋G蛋白，使细胞膜磷脂酶(phospholipase)C激活，继而使磷脂酰肌醇裂解为三磷酸肌醇(IP↓3)和二酯酰甘油(DAG)，后二者均为第二信使，可将激素等细胞外信息传递到细胞内。DAG可激活蛋白激酶(proteinkinase)C，使蛋白磷酸化，IP↓3可使细胞内质网和线粒体释放Ca↑(2+)。蛋白激酶C与Ca↑(2+)偶联可使激素作用充分发挥。

含有内在酪氨酸激酶的受体则可通过IRS而激活MAPK、PI3K、核糖体S6激酶(RSK)途径，或通过Raf、MAPK、RSK途径影响细胞代谢和细胞生长、分化、增殖。中止酪氨酸激酶活性有四条途径：①配基诱导胞吞和下调细胞表面受体数;②酪氨酸磷酸酶脱磷酸而失活；③将蛋白酪氨酸上的磷酸转交给ADP；④与ras结合的GTP水解成为GDP。

不含内在酪氨酸激酶的细胞因子受体则可通过MAPK、JAK、信号转导和转录活化物(STAT)和IRS-1、IRS-2、PIaK途径。

丝氨酸激酶受体则可通过Smads（细胞内信号途径的关键效应分子）发挥转导和转录作用，作用多效性（自分泌和旁分泌）可以抑制生长因子。

2．核受体和细胞质受体激素浓度、受体数量与亲和性决定细胞的生物应答性（生物反应）。类固醇激素、甲状腺激素、1，25-(OH)↓2D↓3和维A酸通过结构类似的受体超家族在细胞内发挥作用，以基因组作用方式促使DNA基因转录和mRNA翻译而产生蛋白和酶，改变细胞的生物作用。未结合配基的类固醇受体处于非活动状态，和热休克蛋白相结合;当类同醇受体与其配基结合后，便与辅压抑物热休克蛋白分离，并诱导辅活化物，受体变构；受体与受体结合成为二聚体（同型或杂二聚体），然后结合到细胞核的DNA激素应答元件(hormoneresponseelement，HRE)。激素-受体复合物刺激或抑制特异性基因的转录。不同类固醇激素可作用于不同的类固醇应答元件，通过转录因子，调节DNA、mRNA表达和蛋白合成，如组蛋白乙酰转移酶修饰染色质结构，增强RNA聚合酶Ⅱ介导的转录改变细胞的代谢、细胞生长、分化以及生物反应（图7-1-2）。核受体的非基因组作用，如离子交换、激素释放等生物作用，与基因组应答反应是相辅相成的。

【内分泌系统的调节】

（一）神经系统与内分泌系统的相互调节

内分泌系统直接山下丘脑所调控，下丘脑含有重要的神经核，具有神经分泌细胞的功能，可以合成、释放激素和抑制激素，通过垂体门静脉系统进入腺垂体，调节腺垂体各种分泌细胞激素的合成和分泌。下丘脑视上核及脑室旁核分别分泌血管加压素（抗利尿激素）和催产素，经过神经轴突进入神经垂体，贮存并由此向血液释放激素。通过腺垂体所分泌的激素对靶腺如肾上腺、甲状腺和性腺进行调控，亦可直接对靶器官、靶细胞进行调节。下丘脑是联系神经系统和内分泌系统的枢纽，也受中枢神经系统其他各部位的调控。神经细胞具有传导神经冲动的能力，它们可分泌各种神经递质，如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺、γ氨基丁酸等，通过突触后神经细胞表面的膜受体，影响神经分泌细胞。下丘脑与垂体之间已构成一个神经内分泌轴（表7-1-2），以调整周围内分泌腺及靶组织。

内分泌系统对中枢神经系统包括下丘脑也有直接调整其功能的作用，一个激素可作用于多个部位，而多种激素也可作用在同一器官组织，包括神经组织，发挥不同的作用。应激情况下，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)一促肾上腺皮质激素(ACTH)-皮质醇分泌增加，加强血糖的调节，提高血管对去甲肾上腺素的反应性，限制血容量丢失，减少组织损伤和炎症反应，CRH和皮质醇还可直．接作用于中枢神经和交感神经系统。

（二）内分泌系统的反馈调节

下丘脑、垂体与靶腺（甲状腺、肾上腺皮质和性腺）之间存在反馈调节，如CRH通过垂体门静脉而刺激垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞分泌ACTH，而ACTH水平增加又可兴奋肾上腺皮质束状带分泌皮质醇，使血液皮质醇浓度升高，而升高的皮质醇浓度反过来可作用在下丘脑，抑制CRH的分泌，并在垂体部位抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺分泌皮质醇，维持三者之间的动态平衡，这种通过先兴奋后抑制达到相互制约保持平衡的机制，称为负反馈。但在月经周期中除了有负反馈调节，还有正反馈调节，如促卵泡素刺激卵巢使卵泡生长，通过分泌雌二醇，它不仅使促卵泡素分泌增加，而且还可促进黄体生成素及其受体数量增加，以便达到共同兴奋，促进排卵和黄体形成，这是一种相互促进，为完成一定生理功能所必需。反馈控制是内分泌系统的主要调节机制，使相处较远的腺体之间相互联系，彼此配合，保持机体内环境的稳定性，并克服各种病理状态。反馈调节现象也见于内分泌腺和体液代谢物质之间，例如胰岛β细胞的胰岛素分泌与血糖浓度之间成正相关，血糖升高可刺激胰岛素分泌，而血糖过低可抑制胰岛素分泌。应激时，血管加压素可促使ACTH、GH和PRL分泌增加，而全身性疾病时则可抑制下丘脑-垂体-甲状腺系统，减少甲状腺激素的分泌，产生低T↓3、低T↓4综合征。

（三）免疫系统和内分泌功能

内分泌、免疫和神经三个系统之间可通过相同的肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节环路。神经内分泌系统对机体免疫有调节作用，淋巴细胞膜表面有多种神经递质及激素的受体，表明神经内分泌系统通过其递质或激素与淋巴细胞膜表面受体结合介导免疫系统的调节。如糖皮质激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫应答，而生长素、甲状腺激素和胰岛素能促进免疫应答。乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、内啡肽以及5-羟色胺等神经递质对免疫应答的影响因免疫细胞的种类不同而作用各异。ACTH既可由垂体产生，又可由淋巴细胞产生。ACTH既可刺激肾上腺皮质产生和释放糖皮质激素，又可作用于免疫系统，抑制抗体的生成。内啡肽与淋巴细胞的相应受体结合，增强淋巴细胞的有丝分裂和非杀伤活性，促进单核细胞和中性粒细胞的趋化性，抑制抗体的产生。下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)不仅作用于脑垂体细胞，调节ACTH及内啡肽的分泌，也作用于免疫细胞，影响肾上腺皮质功能和免疫功能。

免疫系统在接受神经内分泌系统调节的同时，亦有反向调节作用。近年发现，神经内分泌细胞膜上有免疫反应产物如白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-3、Il-6等）、胸腺肽等细胞因子的受体，免疫系统也可通过细胞因子对神经内分泌系统的功能发生影响。例如，在下丘脑神经元上有IL-1特异的结合受体，IL-1通过受体作用于下丘脑的CRF合成神经元，促进CRF的分泌。将IL-1注入侧脑室可增强动物慢波睡眠，抑制动物摄食活动。IL-2可通过增强基因表达影响细胞的增殖和分化，促进PRL、TSH、ACTH或LH、FSH、GH等激素的释放。

内分泌系统不但调控正常的免疫反应，在自身免疫反应中也起作用。内分泌系统常见的自身免疫病有桥本(Hashimoto)甲状腺炎、Graves病、Ⅰ型糖尿病、Addison病等。在人类，自身免疫病好发于育龄女性，用肾上腺皮质激素治疗有效，也说明内分泌激素与自身免疫病的发病有关。

【内分泌系统的疾病】

内分泌疾病相当常见，可因多种原因引起病理和病理生理改变，表现为功能亢进、功能减退或功能正常。根据其病变发生在下丘脑、垂体或周围靶腺而有原发性和继发性之分。内分泌腺或靶组织对激素的敏感性或应答反应降低可导致疾病。非内分泌组织恶性肿瘤可异常地产生过多激素。此外，因医疗而应用药物或激素可以导致医源性内分泌疾病。

（一）功能减低的原因

①内分泌腺破坏：可因自身免疫病（Ⅰ型糖尿病、桥本甲状腺炎、Addison病、卵巢早衰、多内分泌腺衰竭综合征）、肿瘤、出血、梗死、炎症、坏死、手术切除、放射损伤等;②内分泌腺激素合成缺陷，如生长激素基因缺失或突变、激素合成过程中的酶基因缺陷均可使激素的正常合成障碍;③发生在激素、激素受体、转录因子、酶及离子通路的基因突变均可导致激素缺乏，④内分泌腺以外的疾病，如肾脏破坏性病变，不能对25-羟维生素D↓3进行1α羟化，转变为具有活性的1，25(OH)↓2D↓3，也不能合成红细胞生成素。

（二）功能亢进的原因

①内分泌腺肿瘤，如垂体各种肿瘤：ACTH瘤、GH瘤、PRL瘤、TSH瘤、促性腺激素(Gn)瘤、甲状腺瘤、甲状旁腺瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、醛固酮瘤、嗜铬细胞瘤、多囊卵巢综合征等;②多内分泌腺瘤1型、2A型、2B型；③激素受体突变而有获取功能(gainoffunction)，腺苷酸环化酶自动活化并产生过多cAMP并发挥生物活性作用;④异位内分泌综合征:由非内分泌组织肿瘤分泌过多激素或类激素所致;⑤激素代谢异常，如严重肝病患者血中雌激素水平增加，雄烯二酮在周围组织转变为雌二醇增多;⑥自身免疫:TSH受体抗体刺激甲状腺功能增强（Graves病），⑦医源性内分泌紊乱。

（三）激素的敏感性缺陷

表现为对激素发生抵抗，主要有膜或核受体和（或）受体后信号转导缺陷，使激素不能发挥正常作用。临床大多表现功能减退或正常，但血中激素水平异常增高，也有表现功能亢进者。

【内分泌疾病诊断原则】

完整的内分泌疾病的诊断应包括功能诊断、病理诊断和病因诊断三个方面。一些典型的患者具有特殊的面容（如甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、肢端肥大症、库欣综合征等）和病理性特征（如甲状腺肿大、眼部特征、黑棘皮病、异常毛发分布、生殖器幼稚等），对于诊断可提供一定的线索，但是轻症不典型患者因缺乏症状和（或）体征，早期识别并非易事，必须配合实验室检查，才能早期诊断、早期防治。

（一）功能诊断

1．临床表现典型症状和体征对诊断内分泌疾病有重要参考价值，而有些表现与内分泌疾病关系比较密切，如闭经、月经过少、性欲和性功能改变、毛发改变、生长障碍或过度、体重减轻或增加、头痛、视力减退、精神兴奋、抑郁、软弱无力、皮肤色素改变、紫纹、多饮多尿、多血质、贫血、消化道症状（食欲减退、呕吐、腹痛、便秘、腹泻）等。应注意从非特异性临床表现中寻找内分泌功能紊乱和内分泌疾病的诊断线索。

2．实验室检查及其资料分析

(1)代谢紊乱证据：各种激素可以影响不同的物质代谢，包括糖、脂质、蛋白质、电解质和酸碱平衡，可测定基础状态下血糖、血脂谱、血钠、钾、钙、磷、碳酸氧根等。

(2)激素分泌情况：激素测定通常采用竞争性蛋白结合原理，对内分泌紊乱和疾病的认识起到积极推进作用。临床上可由空腹8～12小时后血中激素和24小时尿中激素及其代谢产物测定(GH、PRL、ACTH、TSH、LH/FSH、总T↓3、总T↓4、游离T↓3、游离T↓4、皮质醇、睾酮、雌二醇、孕酮、甲状旁腺素、胰岛素、C肽、醛固酮、儿茶酚胺等)，一般在基础状态下，测定垂体和靶腺两方面的激素水平，如ACTH和皮质醇、TSH和T↓4水平，LH和睾酮水平，可帮助了解其功能和发病部位。但因激素呈脉冲性分泌，尤其是促性腺激素和性腺激素，最好相隔15～30分钟抽一次血，共3次并等量混合后，测定其值。测定24小时尿游离皮质醇(UFC)，17-羟、17-酮类固醇，醛固酮，香草基杏仁酸(VMA)等，应同时测定肌酐量，使测定结果具有可比性。

(3)动态功能测定主要有下列两类：

1)兴奋试验：多适用于分泌功能减退的情况，可估计激素的贮备功能，应用促激素试验探测靶腺的反应，如ACTH、TSH、hCG、TRH、GnRH、CRH试验，胰岛素低血糖兴奋试验，胰高血糖素兴奋试验，左旋多巴、精氨酸兴奋试验等。

2)抑制试验：多适用于分泌功能亢进的情况，观察其正常反馈调节是否消失，有无自主性激素分泌过多，是否有功能性肿瘤存在，如地塞米松抑制试验。葡萄糖耐量试验可作为兴奋试验（胰岛素、C肽）又可作为抑制试验(GH)。可乐定抑制试验观察儿茶酚胺(CA)分泌情况。

判断激素水平时，应考虑年龄、性别、营养状况、有无用药或是否处于应激状态以及取血时间等，并应结合临床状况，力求正确。

（二）病理诊断

包括病变性质和病变部位的确定，现有多种检查方法可帮助明确微小病变。

1．影像学检查蝶鞍X线平片、分层摄影、CT、MRI、B超，属非侵袭性内分泌腺检测法，可鉴定下丘脑-垂体、甲状腺、性腺疾病、肾上腺肿瘤、胰岛肿瘤等。意外瘤(incidentaloma)为无症状的肾上腺肿瘤，直径<3.5cm者，若不愿探查，可以用CT随访；较大肿块可在超声引导下进行穿刺活检或作探查手术。

2．放射性核素检查甲状腺扫描(↑(131)I、↑(123)I、↑(99m)Tc);肾上腺皮质扫描采用↑(131)I-胆固醇；↑(131)I间碘苄胍(↑(131)I-MIBG)扫描用于嗜铬细胞瘤的诊断。

3．细胞学检查细针穿刺细胞病理活检，免疫细胞化学技术，精液检查，激素受体检测。

4．静脉导管检查选择性静脉导管在不同部位取血测定激素以明确垂体、甲状腺、肾上腺、胰岛病变部位，如下岩窦（左、右）取血测定垂体激素对于判断垂体病变有价值。

（三）病因诊断

1．自身抗体检测甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)又称甲状腺微粒体抗体(TMAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、胰岛素抗体、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、抗肾上腺抗体等，抗体测定有助于明确内分泌疾病的性质以及自身免疫病的发病机制，甚至可作为早期诊断和长期随访的依据。

2．白细胞染色体检查有无畸变、缺失、增多等。

3．HLA鉴定

【内分泌疾病防治原则】

人们对内分泌系统和内分泌疾病的认识已有了很大的发展，研究正在不断深入，防治内分泌疾病已成为可能，不少内分泌疾病是可防可治的，如缺碘性甲状腺肿是可用碘化食盐达到防治目的;希恩综合征(Sheehansyndrome)可以通过加强围生期医疗保健来防治；一些内分泌疾病的危象只要加强对患者及其家属的教育，尽早诊断，遵循治疗，消除诱发因素等，防治其发展是完全可能的。

前已述及，功能诊断、病理诊断和病因诊断是为正确和合理治疗内分泌疾病打下基础，一般对功能亢进者采用：①手术切除导致功能亢进的肿瘤或增生组织;②放射治疗毁坏肿瘤或增生组织，减少激素的分泌;③药物治疗，抑制激素的合成和释放，如奥曲肽抑制多种激素（GH、PRL、胰岛素等）的分泌;溴隐亭抑制PRL、GH的分泌并有缩小肿瘤的作用；赛庚啶和酮康唑治疗库欣综合征；咪唑类和硫脲类药物抑制甲状腺碘的氧化和有机结合，减少甲状腺激素的合成，治疗Graves病。米非司酮(mifepristone,RU486)可以阻断糖皮质激素受体，缓解库欣综合征患者的症状;肾上腺素能受体阻断药普洛萘尔可以缓解甲状腺激素过多引起的肾上腺素能受体活性增强，酚妥拉明和酚苄明可选择性阻断α肾上腺素能受体，从而缓解嗜铬细胞瘤分泌过多去甲肾上腺素所致高血压等。采用化疗治疗恶性内分泌肿瘤从而缓解症状亦是可取的，如米托坦（双氯苯二氯乙烷）治疗肾上腺皮质癌。前述三种主要治疗可以相互配合以提高疗效。

对于功能减退类，主要采用：①有关缺乏激素的替代治疗(replacementtherapy)或补充治疗(substitutiontherapy)，如甲状腺功能减退者补充甲状腺激素（左甲状腺素、干甲状腺片）；肾上腺皮质功能减退者补充皮质醇（氢化可的松）；男性性腺功能减退者补充睾酮类制剂；甲状旁腺功能减退者主要补充钙与维生素D;垂体性侏儒症患者则补充人生长激素制剂。②内分泌腺组织移植，提供身体的需要，如胰岛细胞或胰腺移植、甲状旁腺组织移植等。

病理和病因治疗往往是联系在一起的，有些病理如肿瘤发生的机制仍不清楚，目前尚无有效的针对病因和发病机制的防治措施，主要还是手术、放疗与化疗为主。虽已知多内分泌肿瘤与ret酪氨酸激酶受体基因突变而激活蛋白磷酸化和DNA转录、mRNA翻译过程，致使细胞不断生长和功能增强有关，但尚未能从基因水平进行干预治疗。一些自身免疫性内分泌疾病的发病机制已有所阐明，针对自身免疫进行干预治疗仍在尝试之中，但尚未能肯定其治疗效果。对于由结核所致肾上腺皮质功能减退症患者可采用抗结核治疗，但仍不能疏忽皮质类固醇激素的替代治疗。

（陈家伟）

第二章垂体瘤

垂体肿瘤相当常见，约占颅内肿瘤的15%。腺垂体的每一种分泌细胞与其特定的原始干细胞均可发生肿瘤性病变。从增生、腺瘤到腺癌，可以是一种细胞演变而成，亦可以是几种细胞演变而来，一种细胞分泌一种激素或几种激素，或几种细胞产生几种激素。在手术切除的垂体瘤中以分泌生长激素、催乳素和阿片-黑素-促皮质素原(POMC)腺瘤占绝大多数，催乳素瘤占1/3以上，促性腺激素瘤和促甲状腺激素瘤仅占不到5%。所谓无功能垂体瘤不分泌具有生物学活性的激素，但仍可合成和分泌糖蛋白激素的α亚单位，血中有过多α亚单位可作为肿瘤的标志物。

垂体腺瘤的分类根据：①激素分泌细胞的起源，如PRL、GH、ACTH、TSH、Gn/α亚单位，可为单一激素性或多激素性；②肿瘤大小，可分为微腺瘤(直径<10mm)、大腺瘤(直径>10mm)，大腺瘤可向鞍外伸展，破坏蝶鞍和向鞍上浸润;③有无侵袭周围组织；④免疫组化和电镜特征。无功能垂体瘤和促性腺激素瘤均为大腺瘤。垂体瘤手术切除标本用免疫细胞化学染色法检测发现，发生率依次为PRL瘤、无功能瘤、GH瘤、GHPRL瘤、ACTH瘤、Gn瘤、多激素腺瘤、TSH瘤，绝大多数为微腺瘤。GH分泌瘤所致肢端肥大症为大腺瘤。转移瘤来自乳腺癌、肺癌和胃肠道恶性肿瘤。

下丘脑位于垂体上方，有垂体柄将下丘脑正中隆起与垂体相连。下丘脑可分泌多种释放激素（因子）和抑制激素（因子），影响垂体的功能，在垂体肿瘤发生上起辅助作用，促进瘤细胞增殖和分化；但大多数垂体瘤主要是单克隆生长，未见腺瘤有细胞增生，腺瘤切除后症状可完全消失，完全切除后无激素分泌动态异常；复发与未切除或余瘤有关。

垂体瘤发病机制涉及的因素有：①遗传：如多内分泌腺瘤病-1(MEN1)、Prop-1过多、转录因子缺陷；②下丘脑病变：如GHRH或CRH过多、多巴胺缺乏、受体活化可能;③垂体信号转导突变：如生长因子和细胞因子作用异常；④癌基因活化或细胞周期调节破坏;⑤抑癌基因丧失，癌基因gsp、Ras突变、PTTG-1；⑥环境因素：放射线作用，雌激素应用;⑦靶腺（甲状腺、性腺、肾上腺）功能衰竭。

【临床表现】

垂体瘤尤其是具有功能的激素分泌瘤可有两种表现：一为占位病变的扩张作用;二是激素的异常分泌，或分泌过多，或肿瘤增大压迫正常垂体组织而使激素分泌减少，表现为继发性性腺、肾上腺皮质、甲状腺功能减退症和生长激素缺乏（表7-2-1）。

垂体瘤的占位性病变可影响局部和邻近组织，垂体肿瘤直径大于1cm者可因压迫鞍膈而有头痛；若向前上方发展可压迫视神经交叉出现视力减退，视野缺损，主要为颞侧偏盲或双颞侧上方偏盲;向上方发展可以影响下丘脑而有尿崩症、睡眠异常、食欲亢进或减退、体温调节障碍、自主神经功能失常、性早熟、性腺功能减退、性格改变；向侧方发展则可影响海绵窦，压迫第3、4、6脑神经而引起睑下垂、眼外肌麻痹和复视，还可影响第5对脑神经的眼支和上颌支而有神经麻痹、感觉异常等。在肿瘤发展的基础上可发生垂体瘤内出血，称为垂体卒中，引起严重头痛、视力急剧减退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、脑膜刺激征和颅内压增高。

【诊断】

详细病史询问和仔细的体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，对于垂体瘤的诊断提供重要依据。除垂体大肿瘤破坏蝶鞍骨结构，一般头颅X线检查缺乏特异性和灵敏度，已被一些先进技术所取代。垂体肿瘤的诊断主要采用影像技术如CT、MRI，无创伤性，费用低。MRI不仅可发现直径3mm的微腺瘤，而且可显示下丘脑结构，对于临床判断某些病变有肯定价值。各种垂体激素(GH、PRL、TSH、ACTH、FSH/LH)及其动态功能试验对诊断和鉴别诊断可提供一定的参考和疗效的判断。最终诊断决定于病理检查，包括免疫细胞化学检测。

【治疗】

垂体瘤的治疗目标：①减轻或消除肿瘤占位病变的影响;②纠正肿瘤分泌过多激素;③尽可能保留垂体功能。应从肿瘤的解剖、病理生理和患者的全身情况来研究具体治疗措施。

（一）手术治疗

除催乳素瘤一般首先采用药物治疗外，所有垂体瘤尤其大腺瘤和功能性肿瘤，尤其压迫中枢神经系统和视神经束，药物治疗无效或不能耐受者均宜考虑手术治疗。除非大腺瘤已向鞍上和鞍旁伸展，要考虑开颅经额途径切除肿瘤，鞍内肿瘤一般均采取经蝶显微外科手术切除微腺瘤，手术治愈率为70%～80%，复发率5%～15%，术后并发症如暂时性尿崩症、脑脊液鼻漏、局部血肿、脓肿，感染发生率较低，死亡率很低(＜1%)。大腺瘤尤其是向鞍上或鞍旁发展的肿瘤，手术治愈率降低，术后并发症增加，较多发生尿崩症和腺垂体功能减退症，死亡率也相对增加，可达10%。

（二）放射治疗

垂体肿瘤采用常规放射治疗，外照射如高能离子照射、直线加速器治疗，在缩小肿瘤、减少激素分泌作用方面的疗效不等，对于需要迅速解除对邻近组织结构的压迫方面并不满意。放疗后随着时间的迁延，腺垂体的功能减退在所难免(50%～70%)，依次有GH、Gn、ACTH、TSH缺乏。放疗常作为手术治疗的辅助，伽玛刀治疗垂体瘤的疗效待定。副作用有腺垂体功能减退症（需要长期随访并予激素替代治疗）、视神经炎和视力减退以及脑萎缩、认知减退。

（三）药物治疗

随着药物治疗的长期深入研究，现已知道催乳素瘤首先考虑溴隐亭(bromocriptine)，可使血中催乳素水平降至正常，肿瘤缩小，疗效优于手术，但停药后可以再现高催乳素血症和肿瘤增大，故需长期服用。多巴胺D↓2受体激动剂培高利特(pergolide)和卡麦角林(cabergoline)也有效。溴隐亭应用迄今未发现胎儿畸形，故对妊娠影响较小，但为安全考虑，妊娠期仍宜停止应用。生长激素分泌瘤可应用奥曲肽，可使半数患者的血浆GH和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)恢复正常。奥曲肽亦适用于TSH分泌瘤，可降低血清TSH水平并缩小肿瘤。对于库欣病药物治疗可参考本篇第十三章。伴有腺垂体功能减退者可用靶腺激素替代治疗，详见本篇第四章。

［附］催乳素瘤

催乳素(PRL)分泌细胞占腺垂体细胞总数的15%～25%，妊娠期雌激素可使催乳素细胞增加到70%。PRL分泌抑制因子为多巴胺，而多巴胺是由弓状核和脑室旁核所分泌，多巴胺对PRL细胞起着张力性抑制作用。吮吸、应激、睡眠可增加PRL分泌;原发性甲状腺功能减退症可使TRH增加，刺激PRL细胞分泌PRL；鸦片可刺激PRL，而鸦片拮抗剂纳洛酮可阻断应激、吮吸和吗啡引起的PRL分泌增加。尸检中垂体微腺瘤的发生率为6%～24%，而其中40%应用免疫染色法证明为催乳素瘤，无功能的垂体大腺瘤中70%实为催乳素瘤，瘤体较大者血中PRL水平也较高。30%～75%闭经-溢乳妇女有催乳素瘤。大约8%阳痿患者和5%不育男性可有高催乳素血症，且血浆睾酮水平降低。

【临床表现】

催乳素瘤为最常见的垂体肿瘤，术后复发率高提示其发生与下丘脑功能异常有关。催乳素瘤多见于女性且多为微腺瘤，仅7%～14%可继续生长；而在男性多为大腺瘤且肿瘤侵袭性较强，男性表现为性欲减退和阳痿，往往比妇女表现月经紊乱要晚15～20年，因而发现时肿瘤生长已较大，并可压迫正常垂体组织而有甲状腺、肾上腺、性腺功能减退。高催乳素血症可以抑制排卵或缩短黄体期，引起不育，甚至有的以原发性闭经为表现。妊娠可促使催乳素瘤生长，故部分催乳素瘤患者在产后才能诊断。高催乳素血症可抑制下丘脑GnRH及垂体促性腺激素的脉冲式和周期性分泌，并阻断促性腺激素作用于性腺，可有雌激素减少和骨量减少。男性高催乳素血症可在周围抑制睾酮转化为二氢睾酮，使阴茎不能勃起。催乳素瘤尤其是大腺瘤可以压迫邻近组织而有视力减退、视野缺损、眼外肌麻痹等，甚至有颅内高压、头痛、呕吐等。

【诊断】

催乳素瘤患者血清PRL一般＞200μg/L，若＞300μg/L则可肯定，但<200μg/L时应检查有无药物（酚噻嗪、三环类抗抑郁剂、甲氧氯普胺、α甲基多巴、雌激素等）的作用、原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰竭和下丘脑病变等。应用CT、MRI扫描下丘脑垂体区有助于发现微小病变。特发性高催乳素血症应每6月查PRL和CT/MRI，有长期随访而自然缓解者。

【治疗】

催乳素瘤除了占位性病变的影响外，主要临床表现与高催乳素血症是密切相关的，通过增强多巴胺的抑制作用可以减少催乳素的分泌。溴隐亭为多巴胺受体激动剂，可减少催乳素分泌，恢复下丘脑-垂体促性腺激素的周期性分泌，恢复卵巢对促性腺激素的反应性，消除闭经和不育。溴隐亭可伴肿瘤缩小。剂量可从每日2.5mg开始，分2次，进食时服，剂量宜逐渐增加，每周增加不超过1.25～2.5mg/d，直到临床奏效。一般日剂量为2.5～15mg，分2～3次服用。若月经已来后又出现停经3天以上，即应检查是否怀孕，并考虑停药。溴隐亭可以缩小垂体瘤达1/2，术前应用可便于手术切除，而术后长期应用可以预防肿瘤复发和高催乳素血症，应用4～6年以上并无不良反应；但单独应用药物治疗者，停药后垂体肿瘤可恢复到原来大小。卡麦角林亦可用。催乳素瘤的自然发展过程尚不清楚，大多数微腺瘤并不发展成为大腺瘤，但需要长期随访。为解除大腺瘤的压迫症状，宜手术，必要时配合放疗和药物治疗。

培高利特作用较溴隐亭强100倍，可使肿瘤缩小，月经恢复正常者达3/4以上，开始药物治疗时应限制运动，避免周围血管扩张而促发直立性低血压。

（陈家伟）

第三章巨人症和肢端肥大症

生长激素((GH)分泌过多，在骨骺闭合之前引起巨人症(gigantism)（图7-3-1），而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症(acromegaly)（图7-3-2，7-3-3）。同一患者可兼有巨人肢端肥大症。

【病因】

生长激素(GH)和（或）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌过多的原因主要有垂体性和垂体以外的原因。①垂体性：占98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%～30%），生长素瘤可自发于突变细胞，但也可因下丘脑GHRH过度刺激或生长抑素抑制减弱所致，70%～80%为大腺瘤。如发生在垂体部位的致密颗粒型（缓慢生长）或稀疏颗粒型（快速生长）GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、促催乳素生长激素细胞(mmammosomatotrophcell)腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤1型的组成部分。②垂体外性：异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等伴垂体生长激素细胞增生）。

【发病机制】

垂体肿瘤发生的机制不明，可由于兴奋性G蛋白的α亚单位发生点突变所致。腺瘤细胞可有GHRH表达而起到旁分泌兴奋作用所致;GHRH还可刺激PRL分泌。IGF结合蛋白则可抑制瘤细胞增生并促使凋亡。大多GH瘤直径＞10mm，大约30%肿瘤已伸向鞍外，约30%肿瘤具有侵袭性，如影响骨和硬脑膜，肿瘤还可同时分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。由于GH分泌过多，继而使IGF-1产生过多，引起骨和软组织增生过度和代谢异常。肿瘤占位亦可导致腺垂体功能减退症。

【临床表现】

（一）巨人症

常始于幼年，生长较同龄儿童明显高大，持续长高直到性腺发育完全，骨骺闭合，身高可达2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨骺不闭合，GH可持续加速长高，软组织可表现为面部粗糙、手脚增厚增大，心、肺等内脏增大。若垂体瘤发展，迫使其他激素分泌减少，可导致腺垂体功能减退，精神不振，全身无力，毛发脱落，性欲减退，生殖器萎缩。多数可因心血管疾病而死亡。过多GH可拮抗胰岛素作用，导致糖耐量减低或糖尿病。

（二）肢端肥大症

发生率每年约3/100万，男女相当，多见于31～50岁。起病一般缓慢，使诊断延误5～10年，临床表现决定于垂体瘤的大小、发展速度、GH分泌情况以及对正常垂体和邻近组织压迫的影响。肢端肥大症既有GH分泌过多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢进与减退相混杂。患者可有软弱、乏力及缺乏活力。

垂体瘤可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视。大多数可因GH分泌过多而引起骨、软骨和软组织生长过度，如皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进（油质感），汗腺分泌亢进（多汗）。头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟隆起，头颅皮肤增厚呈脑回状，额部皱褶肥厚，鼻宽舌大。头围增大，下颌增大前突，齿间隙增宽，咬合困难，可有颞颌关节炎，眉弓和颧骨过长，鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛发生率较高，累及肩、髋、膝关节、腰骶椎，关节活动障碍，关节僵硬，脊柱后突并有桶状胸，换气功能障碍，可促使肺部疾病的发生。足跟垫(heelpad)可增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。

患者可伴有PRL分泌过多，而表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。腕部软组织增生而可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。

本症患者预后较差，病残和死亡率较高，显然与并发症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和恶性病变有关，平均寿命减少10年。患者可有GH和IGF-1分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低(29%～45%)乃至糖尿病(10%～20%)，胰岛素分泌增多引起高胰岛素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶活性降低。

肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加；可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难;可有睡眠呼吸暂停综合征，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者死亡率。

心血管疾病主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与高胰岛素血症，肾小管钠再吸收增加、钠潴留，细胞外容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和交感神经系统兴奋性增加有关。心血管病变与GH、IGF-1升高和漫长病程有关系。

本症患者可有1，25-(OH)↓2D↓3水平增高，而有肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴有甲状旁腺功能亢进症（多内分泌腺瘤）。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。此外，骨转换增加，有助于骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂(skintags)增多相关。

【诊断】

从起病到确诊往往延搁5～10年，诊断主要根据身高、典型面貌、肢端肥大、内脏增大、内分泌代谢紊乱证据和影像学检查异常。肢端肥大症为缓慢进展，累及心血管、代谢和骨骼关节肌肉的疾病，早期诊断有一定困难。24小时GH水平总值较正常值高出10～15倍，GH分泌脉冲数增加2～3倍，基础GH水平增加达16～20倍（正常值＜5μg/L）；IGF-1(正常值＜2.5ng/ml)升高可反映24小时GH分泌总体水平，可作为筛选和疾病活动性指标，也可作为本症治疗是否有效的指标。TRH、LHRH兴奋试验可有GH反常升高；GHRH、生长抑素不能改变GH水平；葡萄糖负荷(100g)后GH不能降低到正常值(0～5μg/L)，可反而升高。下丘脑垂体区CT、MRI对诊断有较大帮助；CT、MRI不仅适用于颅脑病变而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病变。为确定本症患者是否还有腺垂体其他功能改变需要做整个垂体的功能检测如PRL、FSH/LH、TSH、ACTH及其相应靶腺功能测定。应与厚皮性骨膜病(pachydermoperiostosis)鉴别。类肢端肥大症(acromegaloidism)无肿瘤和生化激素异常，GH<1μg/L，无IGF-1异常升高。

【治疗】

本症是一种慢性进展性疾病，可因心血管病和呼吸道疾患而使死亡率增加2～3倍。治疗生长激素分泌瘤，一是解决占位性病变所引起的体征和症状，如头痛、视力改变;二是将CH分泌和IGF-1水平转为正常，尽可能保存腺垂体功能，具体指标是血清IGF-1降为正常，葡萄糖负荷后血GH可转为正常（＜10μg/L甚至＜5μg/L）。治疗主要措施有三：

（一）手术治疗

应作为首选，经蝶显微外科操作下，将肿瘤完全切除。蝶鞍内微腺瘤(＜10mm)最适宜手术切除，而大腺瘤(＞10mm)尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。术后基础血浆GH应<2.5μg/L，葡萄糖负荷后血浆GH应＜1μg/L（可作为治愈标准）。微腺瘤切除后痊愈率可达90%，而大腺瘤则少于50%，手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退。

（二）放射疗法

作为术后残余肿瘤的辅助治疗。放疗的缺点是不能使肿瘤迅速缩小、改善视力和减少(；H分泌。放疗包括常规高电压照射，总量45～50Gy，每周5次，共4～5周，疗效一般需要2～10年才能显示。放疗经5～10年可导致腺垂体功能减退，尤其原先已经垂体手术者。α粒子照射需要有回旋加速器，提供90Gy，对微腺瘤和大腺瘤分别经3年和5年使血浆GH＜5μg/L，腺垂体功能减退症见于1/3患者。质子束放疗可提供120Gy，1/3患者可在2年内血浆GH＜5μg/L，但在平均2～8年后可发生腺垂体功能减退症。伽玛刀为立体放疗，适用于垂体小病变，可防止视交叉、视神经和海绵窦结构的损伤，但其疗效尚待证实，副作用有头发脱落、视力丧失、垂体卒中、嗜睡、性格改变等。

（三）药物治疗

①溴隐亭为多巴胺D2受体激动剂，在患者中可降低血GH、IGF-1、PRL，改善临床症状（多汗、软组织肿胀、头痛、疲乏、血压降低、左室射血分数增加），改善视野，有利于糖尿病控制，剂量一般偏大，20～40mg/d，分4次口服，但1/3患者无效。由于此药对GH的抑制不完全，停药后可复发，故宜在术后、放疗尚未达效前应用以缓解临床症状。副作用有头晕、乏力、恶心、呕吐、便秘、直立性低血压、幻觉、随意运动障碍等。②奥曲肽为生长抑素类似物，半衰期约90分钟，可抑制生长素脉冲式分泌达8小时，可降低血浆GH(<5μg/L)和IGF-1水平。

奥曲肽50～100μg，一日3次，皮下注射，经数周后可迅速改善临床症状，如多汗、头痛、乏力、感觉异常等；较长时期治疗后软组织肿胀消失，肿瘤缩小，亦可减轻心血管并发症如心力衰竭、高血压、心律失常等。长期奥曲肽治疗可缩小腺瘤，以便经蝶鞍手术。副作用为恶心、腹部不适、腹泻、脂泻和胆石症等。也可合用DA激动剂溴隐亭或培高利特(pergolide)或卡麦角林(cabergoline)和奥曲肽，使GH＜2.5μg/L、IGF-1达正常值而收效。③GH受体拮抗剂培维索孟(pegvisomant)可抑制受体二聚体化和构象改变，从而阻断GH信号发放，减少IGF-1生成，改善症状，尤其是糖耐量减退和糖尿病，但不能使垂体肿瘤缩小，GH分泌反而可增加。～日10～20mg，皮下注射，为此可与奥曲肽合用而收效。应注意监测肝酶活性，副作用有头痛、感冒综合征、注射部位反应。

肢端肥大症患者为达到满意治疗往往需要多种治疗途经的相互配合，以提高治疗效果。关于异位GHRH综合征治疗，应作有关肿瘤切除和（或）化疗等。

总之，在不适宜或拒绝手术治疗，肿瘤未压迫视神经和交叉，以及手术放疗失败者可用药物治疗，以保障腺垂体功能，一般药物治疗有效、安全，并能耐受良好，提高生活质量。

（陈家伟）

第四章腺垂体功能减退症

腺垂体功能减退症指腺垂体激素分泌减少，可以是单种激素减少如生长素(GH)缺乏或多种促激素同时缺乏。由于腺垂体分泌细胞是在下丘脑各种激素（因子）直接影响之下，腺垂体功能减退可原发于垂体病变，或继发于下丘脑病变，表现为甲状腺、肾上腺、性腺等靶腺功能减退和（或）鞍区占位性病变。临床症状变化较大，可长期延误诊断，但补充所缺乏的激素治疗后症状可迅速缓解。

【病因和发病机制】

（一）先天遗传性

腺垂体激素合成障碍可有基因遗传缺陷，如垂体先天发育缺陷、胼胝体及前联合发生异常、漏斗部缺失;转录因子突变可见于特发性垂体单一或多激素缺乏症患者，如PROP1基因突变使Pit-1不能活化，垂体GH、PRL、TSH和Gn分泌细胞不能产生相应激素，激素基因突变如GH-1、POMC加工缺陷，FSH/LH/TSHβ亚单位基因突变而导致无生物活性的相应激素。临床表现有Kallmann综合征，Lawrence-Moon-Biedl综合征，PraderWilli综合征。

（二）垂体瘤

为成人最常见原因，腺瘤可分为功能性和无功能性。腺瘤增大可压迫正常垂体组织，使其功能减退或功能亢进与腺垂体功能减退症合并存在。颅咽管瘤可压迫邻近神经血管组织，导致生长迟缓、视力减退、视野缺损、尿崩症等。垂体也可为其他癌的转移部位。

（三）下丘脑病变

如肿瘤、炎症、浸润性病变（如淋巴瘤、白血病）、肉芽肿（如结节病）等，可直接破坏下丘脑神经内分泌细胞，使释放激素分泌减少。

（四）垂体缺血性坏死

妊娠期腺垂体增生肥大，血供丰富，围生期因某种原因引起大出血、休克、血栓形成，使腺垂体大部缺血坏死和纤维化，临床称为希恩(Sheehan)综合征。糖尿病血管病变使垂体供血障碍也可导致垂体缺血性坏死。

（五）蝶鞍区手术、放疗和创伤

垂体瘤切除可能损伤正常垂体组织，术后放疗更加重垂体损伤。严重头部损伤可引起颅底骨折、损毁垂体柄和垂体门静脉血液供应。鼻咽癌放疗也可损坏下丘脑和垂体，引起腺垂体功能减退。

（六）感染和炎症

如巨细胞病毒、艾滋病、结核杆菌、真菌等感染引起的脑炎、脑膜炎、流行性出血热、梅毒或疟疾等，损伤下丘脑和垂体。

（七）糖皮质激素长期治疗

可抑制下丘脑CRH-垂体ACTH，突然停用糖皮质激素后可出现医源性腺垂体功能减退，表现为肾上腺皮质功能减退。

（八）垂体卒中

可见于垂体瘤内突然出血、瘤体突然增大，压迫正常垂体组织和邻近视神经束，呈现急症危象。

（九）其他

自身免疫性垂体炎、空泡蝶鞍、海绵窦处颈内动脉瘤也可压迫垂体引起。

【临床表现】

据估计，约50%以上腺垂体组织破坏后才有症状。促性腺激素、GH和PRL缺乏为最早表现;TSH缺乏次之；然后可伴有ACTH缺乏。希恩综合征患者往往因围生期大出血休克而有全垂体功能减退症，即所有垂体激素均缺乏;垂体及鞍旁肿瘤引起者则除有垂体功能减退外，还伴占位性病变的体征。GH缺乏在成人表现为胰岛素敏感和低血糖，而在儿童可引起侏儒症（见本篇第五章）。

腺垂体功能减退主要表现为各靶腺（性腺、甲状腺、肾上腺）功能减退。

（一）性腺（卵巢、睾丸）功能减退

女性有产后大出血、休克、昏迷病史，产后无乳、月经不再来潮、性欲减退、不育、阴道分泌物减少、外阴子宫和阴道萎缩、阴道炎、性交痛、毛发脱落，尤以阴毛、腋毛为甚。成年男子性欲减退、阳瘘、睾丸松软缩小，胡须稀少，无男性气质、肌力减弱、皮脂分泌减少，骨质疏松。

（二）甲状腺功能减退

其表现与原发性甲状腺功能减退症相似（见本篇第十章），但通常无甲状腺肿。

（三）肾上腺功能减退

其表现与原发性慢性肾上腺皮质功能减退症相似（见本篇第十五章），所不同的是本病由于缺乏黑素细胞刺激素，故有皮肤色素减退，面色苍白，乳晕色素浅淡，而原发性慢性肾上腺功能减退症则皮肤色素加深。

值得引起注意的是垂体功能减退性危象（简称垂体危象）。在全垂体功能减退症基础上，各种应激如感染、败血症、腹泻、呕吐、失水、饥饿、寒冷、急性心肌梗死、脑血管意外、手术、外伤、麻醉及使用镇静药、安眠药、降糖药等均可诱发垂体危象。临床呈现：①高热型(＞40℃)；②低温型(＜30℃)；③低血糖型；④低血压、循环虚脱型;⑤水中毒型;⑥混合型。各种类型可伴有相应的症状，突出表现为消化系统、循环系统和神经精神方面的症状，诸如高热、循环衰竭、休克、恶心、呕吐、头痛、．神志不清、谵妄、抽搐、昏迷等严重垂危状态。

【实验室检查】

腺垂体功能情况可通过对其所支配的靶腺功能状态来反映。

（一）性腺功能测定

女性有血雌二醇水平降低，没有排卵及基础体温改变，阴道涂片未见雌激素作用的周期性改变;男性见血睾酮水平降低或正常低值，精液检查精子数量减少，形态改变，活动度差，精液量少。

（二）肾上腺皮质功能

24小时尿17-羟皮质类固醇及游离皮质醇排量减少，血浆皮质醇浓度降低，但节律正常，葡萄糖耐量试验示血糖低平曲线。

（三）甲状腺功能测定

血清总T↓4、游离T↓4均降低，而总T↓3、游离T↓3可正常或降低。

（四）腺垂体分泌激素

如FSH、LH、TSH、ACTH、GH、PRL均减少，但因垂体激素呈脉冲式分泌，故宜相隔15～20分钟连续抽取等量抗凝血液3次，等量相混后送检测。

同时测定垂体促激素和靶腺激素水平，可以更好地判断靶腺功能减退为原发性或继发性。对于腺垂体内分泌细胞的储备功能可采用兴奋试验，如GnRH、TRH、CRH、GHRH等下丘脑激素来探测垂体激素的分泌反应。腺垂体联合兴奋试验(TRH、GnRH、胰岛素低血糖）结果若低于正常，有判断意义，但正常低值也属异常。应当指出，有时结果可与正常重叠，ACTH试验对于判别原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症有重要意义。胰岛素低血糖激发试验忌用于老年人、冠心病、有惊厥和黏液性水肿的患者。

对于腺垂体-下丘脑的病变可用CT、MRI辨别，较蝶鞍X线和断层摄片更为精确，尽可能通过无创检查，了解病变部位、大小、性质及其对邻近组织的侵犯程度。对于非颅脑病变也可通过胸部X线片、胸腹部CT、MRI来检查。肝、骨髓和淋巴结等活检，可用于判断原发性疾病的原因。

【诊断和鉴别诊断】

本病诊断须根据病史、症状、体检，结合实验室资料和影像学发现进行全面的分析，排除其他影响因素和疾病后才能明确。应与下列疾病相鉴别：①多内分泌腺功能减退症，如Schmidt综合征;②神经性厌食，有精神症状和恶病质，闭经，但无阴毛、腋毛脱落，可伴有神经性贪食交替出现；③失母爱综合征，与心理、社会因素有关，生长障碍与营养不良、情绪紊乱有关，改变环境、得到关怀和改善营养后可显著恢复生长，有认为其垂体功能改变为暂时性，与中枢神经递质作用异常有关。

【治疗】

腺垂体功能减退症可由多种原因所引起，治疗应针对病因治疗，尤其肿瘤患者可通过手术、放疗和化疗等措施，对于鞍区占位性病变，首先必须解除压迫及破坏作用，减轻和缓解颅内高压症状，提高生活质量。

对于出血、休克而引起缺血性垂体坏死，关键在于预防，加强产妇围生期的监护，及时纠正产科病理状态。

腺垂体功能减退症采用相应靶腺激素替代治疗能取得满意的效果，如改善精神和体力活动，改善全身代谢及性功能，防治骨质疏松，但需要长期、甚至终身维持治疗。应激情况下需要适当增加糖皮质激素剂量。所有替代治疗宜经口服给药，下述药物剂量为生理剂量供参考：左甲状腺素50～150μg/d;甲状腺于片40～120mg/d，氢化可的松20～30mg/d；泼尼松5～7.5mg/d;炔雌醇5～20μg/d;妊马雌酮（结合型雌激素）0.625～1.25mg/d（月经周期第1～25天），甲羟孕酮（安宫黄体酮）5～10mg/d（月经周期第12～25天）以形成人工周期性月经。丙酸睾酮50mg/周，肌注，对男子性腺功能减退症有效，十一酸睾酮40mg，每日3次口服，但应防治前列腺癌的发生。

治疗过程中应先补给糖皮质激素，然后再补充甲状腺激素，以防肾上腺危象的发生。对于老年人、冠心病、骨密度低的患者，甲状腺激素宜从小剂量开始，并缓慢递增剂量为原则。一般不必补充盐皮质激素。除儿童垂体性侏儒症外，一般不必应用人GH。GH可使骨骼肌肉生长，减少体内脂肪量，但应防止肿瘤生长。

垂体危象处理：首先给予静脉推注50%葡萄糖液40～6Oml以抢救低血糖，继而补充10%葡萄糖盐水，每500～1000ml中加入氧化可的松50～100mg静脉滴注，以解除急性肾上腺功能减退危象。有循环衰竭者按休克原则治疗，有感染败血症者应积极抗感染治疗，有水中毒者主要应加强利尿，可给予泼尼松或氢化可的松。低温与甲状腺功能减退有关，可给予小剂量甲状腺激素，并用保暖毯逐渐加温。禁用或慎用麻醉剂、镇静药、催眠药或降糖药等。

若需要生育者，女性可先用雌激素促进子宫生长，然后周期性雌激素和黄体酮3～4月诱导月经，然后可用HMG75～150IU/d，持续两周，刺激卵泡生长，并肌注HCG2000IU诱导排卵；男性可用HCG2000IU肌注，一周3次，持续4月，然后肌注HMG75IU，一周3次，以期精子形成。

（陈家伟）

第五章生长激素缺乏性侏儒症

生长激素缺乏性侏儒症(growthhormonedeficiencydwarfism，GHD)又称垂体性侏儒症(pituitarydwarfism)，是指在出生后或儿童期起病，因下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子(IGF-1)生长轴功能障碍而导致生长缓慢，身材矮小，但比例匀称。按病因可为特发性和继发性两类；按病变部位可分为垂体性和下丘脑性两种；可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。本病多见于男性，男：女之比为3～4:1。

【病因和发病机制】

（一）特发性生长激素缺乏性侏儒症

病因不明，可能由于下丘脑-垂体及其IGF轴功能的异常，导致GH分泌不足所引起。1/3者为单纯缺GH，2/3者同时伴垂体其他激素缺乏。自生长激素释放激素(GHRH)合成后，约3/4的患者在接受GHRH治疗时，GH水平升高，生长加速，从而明确了大部分患者的病因在下丘脑，缺的是GHRH。分子生物学研究已明确这些患者可存在决定下丘脑-垂体发育的转录因子基因(如PROPI，POUIFI，Hesxl)的突变，或GHRHGH-IGF-1生长轴有关激素或受体基因的突变。转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。

（二）继发性生长激素缺乏性侏儒症

本病可继发于下丘脑-垂体肿瘤，最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤；颅内感染（脑炎、脑膜炎）及肉芽肿病变；创伤、放射损伤等均可影响腺垂体下丘脑功能，引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。

（三）原发性生长激素不敏感综合征

本综合征是由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症，Laron综合征是其典型代表。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样，多数由GH受体(GHR)基因突变所致，少数因GHR后信号转导障碍、IGF-1基因突变或IGF-1受体异常引起。

【临床表现】

（一）躯体生长迟缓

本病患者出生时身长、体重往往正常，数月后躯体生长迟缓，但常不被发觉，多在2～3岁后与同龄儿童的差别愈见显著，但生长并不完全停止，只是生长速度极为缓慢，即3岁以下低于每年7cm、3岁至青春期每年不超过4～5cm。体态一般尚匀称，成年后多仍保持童年体形和外貌，皮肤较细腻，有皱纹，皮下脂肪有时可略丰满，营养状态一般良好。成年身高一般不超过130cm（图7-51）。

（二）性器官不发育或第二性征缺乏患者至青春期，性器官不发育，第二性征缺如。男性生殖器小，与幼儿相似，睾丸细小，多伴隐睾症，无胡须;女性表现为原发性闭经，乳房不发育。单一性GH缺乏者可出现性器官发育与第二性征，但往往明显延迟。

（三）智力与年龄相称

智力发育一般正常，学习成绩与同年龄者无差别，但年长后常因身材矮小而抑郁寡欢，不合群，有自卑感。

（四）骨骼发育不全

X线摄片可见长骨均短小，骨龄幼稚，骨化中心发育迟缓，骨骺久不融合。

（五）Laron侏儒症

患者有严重GH缺乏的临床表现，如身材矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，性发育延迟。但血浆GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)和生长激素结合蛋白(GHPB)降低。本病患者对外源性GH治疗无反应，目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗。

（六）继发性生长激素缺乏性侏儒症

鞍区肿瘤所致者可有局部受压及颅内压增高的表现，如头痛、视力减退与视野缺损等。

【诊断与鉴别诊断】

（一）生长激素缺乏性侏儒症的主要诊断根据

①身材矮小，身高年均增长＜4cm，为同年龄同性别正常人均值-2SD（标准差）以下，以及性发育缺失等临床特征。②骨龄检查较实际年龄落后2年以上。③GH激发试验：测定随机血标本GH浓度对诊断无价值，临床上将GH激发试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种主要手段，包括生理性激发（睡眠、禁食和运动）和药物（胰岛素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可乐定）激发两类，本病患者经兴奋后GH峰值常低于5μg/L，而正常人则可超过10μg/L。④自主性血清GH分泌测定：每隔20分钟采血，连续12～24小时，计算平均GH分泌量、脉冲数及幅度。⑤测定IGF-1水平可反应GH的分泌状态。⑥IGFBP3测定：已发现6种IGFBP，分别称为IGFBP1～6，其中GFBP3占92%，可反应GH的分泌状态。⑦GHRH兴奋试验：兴奋后血清GH峰值超过5μg/L,者为下丘脑性GHD，低于5μg/L者为垂体性GHD。但严重GH缺乏时，一次GHRH注射常不足以兴奋垂体释放GH，需多次注射才能启动垂体释放GH。

生长激素缺乏性侏儒症确诊后，尚需进一步寻找致病原因。应作视野检查、蝶鞍X线摄片等，必要时可做头颅CT、MRI等以除外垂体瘤。特发性者临床上无明显原因可找到。

（二）鉴别诊断

1．全身性疾病所致的侏儒症儿童期心脏、肝、肾、胃肠等脏器的慢性疾病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍。可根据其原发病的临床表现加以鉴别。

2．青春期延迟生长发育较同龄儿童延迟，十六七岁尚未开始发育，因而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据，血浆中GH、IGF-1正常。一旦开始发育，骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准。

3．呆小病甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现，智力常迟钝低下，配合甲状腺功能检查鉴别不难。

4．先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）此综合征是由于缺失一个X性染色体而引起的先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色体核型为45，XO。

【治疗】

（一）人生长激素

重组人GH(rhGH)供应量充足，临床治疗生长激素缺乏性侏儒症效果显著。治疗剂量一般为每周0.5～0.7U/kg，分6～7次于睡前30～60分钟皮下注射效果较好，初用时，身高增长速度可达每年10cm，以后疗效渐减。注射rhGH的局部及全身不良反应极少，有报告可引起血清T↓4降低、TSH降低。如伴有甲状腺功能减退，或rhGH治疗中出现甲状腺功能减退，影响GH促生长作用时，需先给予甲状腺激素替代治疗。

（二）生长激素释放素(GHRH1-44)

24μg/kg体重，每晚睡前皮下注射，连续6个月，可使生长速度明显增加，疗效与rhGH相似，适用于下丘脑性GH缺乏症。

（三）胰岛素样生长因子-1

近年已用于治疗GH不敏感综合征。早期诊断、早期治疗者效果较好，每日皮下注射2次，每次40～80μg，生长速度每年可增加4cm以上。不良反应有低血糖等。总的说来，IGF-1治疗GH不敏感综合征的效果不如GH治疗GH缺乏症，其长程治疗的安全性还不清楚。

（四）同化激素

睾酮有促进蛋白质合成作用，对GH缺乏性侏儒症虽能于使用初期身高增加，但因同时有促进骨骺提早融合作用而致生长停止，患者最终身材仍然明显矮小，疗效很不理想。人工合成的同化激素有较强的促进蛋白质合成作用而雄激素作用较弱，故可促进生长，并可减轻骨骺融合等不良反应。临床上常用苯丙酸诺龙，一般可在12岁后小剂量间歇应用，每周1次，每次10～12.5mg，肌内注射，疗程以1年为宜。有时第1年内可长高10cm左右，但以后生长减慢，最终身材仍矮小。

（五）人绒毛膜促性腺激素

能促使黄体的形成与分泌，或促进睾丸间质细胞分泌睾酮，只适用于年龄已达青春发育期、经上述治疗身高不再增长者，每次500～1000U，肌内注射，每周2～3次，每2～3个月为一疗程，间歇2～3个月，可反复应用1～2年。过早应用可引起骨骺融合，影响生长。于男孩可引起乳腺发育。

继发性生长激素缺乏性侏儒症应针对原发病进行治疗。

（张素华）

第六章尿崩症

尿崩症（diabetesinsipidus，GI）是指精氨酸加压素(argininevasopressin，AVP)又称抗利尿激素(antidiuretichormone，ADH)严重缺乏或部分缺乏（称中枢性尿崩症），或肾脏对AVP不敏感（肾性尿崩症），致肾小管重吸收水的功能障碍，从而引起多尿、烦渴、多饮与低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。尿崩症可发生于任何年龄，但以青少年为多见。男性多于女性，男女之比为2：1。本文着重介绍中枢性尿崩症。

【病因和发病机制】

中枢性尿崩症是由于多种原因影响了AVP的合成、转运、储存及释放所致，可分为继发性、特发性、和遗传性尿崩症。

（一）继发性尿崩症

约50%患者为下丘脑神经垂体部位的肿瘤，如颅咽管瘤、松果体瘤、第三脑室肿瘤、转移性肿瘤、白血病等所引起。10%由头部创伤所致（严重脑外伤、垂体下丘脑部位的手术）。此外，少数中枢性尿崩症由脑部感染性疾病（脑膜炎、结核、梅毒）、Langerhans组织细胞增生症或其他肉芽肿病变、血管病变等影响该部位时均可引起尿崩症。任何破坏下丘脑正中隆突（漏斗部）以上部位的病变，常可引起永久性尿崩症；若病变在正中隆突以下的垂体柄至神经垂体，可引起暂时性尿崩症。

（二）特发性尿崩症

约占30%不等，临床找不到任何病因，部分患者尸解时发现下丘脑视上核与室旁核神经细胞明显减少或几乎消失，这种退行性病变的原因未明，近年有报告患者血中存在下丘脑室旁核神经核团抗体，即针对AVP合成细胞的自身抗体，并常伴有肾上腺、性腺、胃壁细胞的自身抗体。

（三）遗传性尿崩症

少数中枢性尿崩症有家族史，呈常染色体显性遗传，由AVP-神经垂体素运载蛋白(AVP-NPⅡ)编码区多种多样的基因突变所致。突变引起NPⅡ蛋白质二级结构破坏，继而影响前体蛋白的水解、AVP与NPⅡ的结合以及AVP-NPⅡ复合物在细胞内的转运和加工过程。而且，异常的AVP-NPⅡ前体的积聚对神经元具有细胞毒性作用，从而引起下丘脑合成AVP神经细胞的减少。此外，还可出现一种X连锁隐性遗传的类型，由胎盘产生的N末端氨基肽酶使其AVP代谢加速，导致AVP缺乏，其症状在妊娠期出现，常于分娩后数周缓解，故称为妊娠性尿崩症。

此外，本症可以是I)IDMOAD(diabetesinsipidusdiabetesmellitusopticatrophydeafness)综合征（可表现为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋，义称为Wolfram综合征）的一部分，为常染色体隐性遗传，但极为罕见。

根据AVP缺乏的程度，可分为完全性尿崩症和部分性尿崩症。

【临床表现】

尿崩症的主要临床表现为多尿、烦渴与多饮，起病常较急，一般起病日期明确。24小时尿量可多达5～10L，最多不超过18L，但也有报道达4OL/d者。尿比重常在1.005以下，尿渗透压常为50～200mOsm/L，尿色淡如清水。部分患者症状较轻，24小时尿量仅为2.5～5L，如限制饮水，尿比重可超过1.01O，尿渗透压可超过血浆渗透压，可达290～600mOsm/L，称为部分性尿崩症。

由于低渗性多尿，血浆渗透压常轻度升高，因而兴奋口渴中枢，患者因烦渴而大量饮水，喜冷饮。如有足够的水分供应，患者一般健康可不受影响。但当病变累及下丘脑口渴中枢时，口渴感消失，或由于手术、麻醉、颅脑外伤等原因，患者处于意识不清状态，如不及时补充大量水分，可出现严重失水，血浆渗透压与血清钠浓度明显升高，出现高钠血症，表现为极度软弱、发热、精神症状、谵妄甚至死亡，多见于继发性尿崩症。当尿崩症合并腺垂体功能不全时，尿崩症症状反而会减轻，糖皮质激素替代治疗后症状再现或加重。长期多尿可导致膀胱容量增大，因此排尿次数相应有所减少。

继发性尿崩症除上述表现外，尚有原发病的症状与体征。

【诊断与鉴别诊断】

（一）典型尿崩症的诊断依据

对任何一个持续多尿、烦渴、多饮、低比重尿者均应考虑尿崩症的可能性，利用血浆、尿渗透压测定可以诊断尿崩症。其依据是：①尿量多，一般4～10L/d；②低渗尿，尿渗透压<血浆渗透压，一般低于200mOsm/L，尿比重多在1.005以下；③禁水试验不能使尿渗透压和尿比重增加，而注射加压素后尿量减少、尿比重增加、尿渗透压较注射前增加9%以上；④加压素(AVP)或去氨加压素(DDAVP)治疗有明显效果。

（二）诊断方法如下

1.禁水-加压素试验比较禁水前后与使用血管加压素前后的尿渗透压变化。禁水一定时间，当尿浓缩至最大渗透压而不能再上升时，注射加压素。正常人此时体内已有大量AVP释放，已达最高抗利尿状态，注射外源性AVP后，尿渗透压不再升高，而尿崩症患者体内AVP缺乏，注射外源性AVP后，尿渗透压进一步升高。

方法：禁水时间视患者多尿程度而定，一般6～16小时不等，禁水期间每2小时排尿一次，测尿量、尿比重或渗透压，当尿渗透压达到高峰平顶，即连续两次尿渗透压差<30mOsm/L，而继续禁水尿渗透压不再增加时，抽血测血浆渗透压，然后皮下注射加压素5U，注射后1小时和2小时测尿渗透压。对比注射前后的尿渗透压。

结果：正常人禁水后尿量明显减少，尿比重超过1.020，尿渗透压超过800mOsm/L，不出现明显失水。尿崩症患者禁水后尿量仍多，尿比重一般不超过1.010，尿渗透压常不超过血浆渗透压。注射加压素后，正常人尿渗透压一般不升高，仅少数人稍升高，但不超过5%。精神性多饮、多尿者接近或与正常相似。尿崩症患者注射加压素后，尿渗透压进一步升高，较注射前至少增加9%以上。AVP缺乏程度越重，增加的百分比越多，完全性尿崩症者，1小时尿渗透压增加50%以上；部分性尿崩症者，尿渗透压常可超过血浆渗透压，注射加压素后，尿渗透压增加在9%～50%之间。肾性尿崩症在禁水后尿液不能浓缩，注射加压素后仍无反应。本法简单、可靠，但也须在严密观察下进行，以免在禁水过程中出现严重脱水。如患者排尿多、体重下降3%～5%或血压明显下降，应立即停止试验，让患者饮水。

2.血浆精氨酸加压素测定（放射免疫法）正常人血浆AVP（随意饮水）为2.3～7.4pmol/L，禁水后可明显升高。但本病患者则不能达正常水平，禁水后也不增加或增加不多。

3.中枢性尿崩症的病因诊断尿崩症诊断确定之后，必须尽可能明确病因。应进行蝶鞍摄片、视野检查，必要时作CT或MRI等检查以明确或除外有无垂体或附近的肿瘤。

（三）鉴别诊断

1.精神性烦渴主要表现为烦渴、多饮、多尿、低比重尿，与尿崩症极相似，但AVP并不缺乏，主要由于精神因素引起烦渴、多饮，因而导致多尿与低比重尿。这些症状可随情绪而波动，并伴有其他神经症的症状。上述诊断性试验均在正常范围内。

2.肾性尿崩症是一种家族性X连锁遗传性疾病，其异常基因位于X染色体长臂Xq28部位，其肾小管对AVP不敏感，90%的患者显示有AVP2受体基因(V↓2R)突变，而V↓1受体功能正常。大约10%是由于水通道蛋白2(AQP↓2)基因突变引起的常染色体隐性遗传。此外，极少数家族显示AQP↓2基因突变的常染色体显性遗传。有些患者表现出受体后缺陷。临床表现与尿崩症极相似。往往出生后即出现症状，多为男孩，女性只表现为轻症，并有生长发育迟缓。注射加压素后尿量不减少，尿比重不增加，血浆AVP浓度正常或升高，易与中枢性尿崩症鉴别。

3.其他慢性肾脏疾病，尤其是肾小管疾病，低钾血症，高钙血症等均可影响肾浓缩功能而引起多尿、口渴等症状，但有相应原发疾病的临床特征，且多尿的程度也较轻。

【治疗】

（一）激素替代疗法

1.去氨加压素(1-脱氨-8-右旋精氨酸加压素，DDAVP，即desmopressin)为人工合成的加压素类似物。其抗利尿作用强，而无加压作用，不良反应少，为目前治疗尿崩症的首选药物。去氨加压素制剂的用法：①鼻腔喷雾吸人，每日2次，每次10～20μg（儿童患者每次5μg，每日一次）；②口服醋酸去氨加压素片剂，每次0.1～0.4mg，每日2～3次，部分患者可睡前服药一次，以控制夜间排尿和饮水次数，得到足够的睡眠和休息；③肌内注射制剂每毫升含4μg，每日1～2次，每次1～4μg（儿童患者每次0.2～1μg）。由于剂量的个体差异大，用药必须个体化，严防水中毒的发生。

2.鞣酸加压素注射液5U/ml，首次0.1～0.2ml肌内注射，以后观察逐日尿量，以了解药物奏效程度及作用持续时间，从而调整剂量及间隔时间，一般注射0.2～0.5ml，效果可维持3～4天，具体剂量因人而异，用时应摇匀。长期应用2年左右因产生抗体而减效。慎防用量过大引起水中毒。

3.垂体后叶素水剂作用仅能维持3～6小时，每日须多次注射，长期应用不便。主要用于脑损伤或手术时出现的尿崩症，每次5～10U，皮下注射。

（二）其他抗利尿药物

1.氢氯噻嗪每次25mg，每日2～3次，可使尿量减少一半。其作用机制可能是由于尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少，因而尿量减少，对肾性尿崩症也有效。长期服用氢氯噻嗪可能引起低钾、高尿酸血症等，应适当补充钾盐。

2.卡马西平能刺激AVP分泌，使尿量减少，每次0.2g，每日2～3次。其作用不及氯磺丙脲。

3.氯磺丙脲刺激AVP释放并增强AVP对肾小管的作用。服药后可使尿量减少，尿渗透压增高，每日剂量小超过0.2g，早晨一次口服。本药可引起严重低血糖，也可引起水中毒，应加以注意。

（三）病因治疗

继发性尿崩症尽量治疗其原发病。

【预后】

预后取决于基本病因，轻度脑损伤或感染引起的尿崩症可完全恢复，颅内肿瘤或全身性疾病所致者，预后不良。特发性尿崩症常属永久性，在充分的饮水供应和适当的抗利尿治疗下，通常可以基本维持正常的生活，对寿命影响不大。

（张素华）

第七章抗利尿激素分泌失调综合征

抗利尿激素分泌失调综合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion，SIADH)是指内源性抗利尿激素(ADH，即精氨酸加压素AVP)分泌异常增多或其活性作用超常，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等临床表现的一组综合征。

【病因和病理生理】

SIADH常见病因为恶性肿瘤、呼吸系统及神经系统疾病、炎症、药物、外科手术。部分病因不明者称之为特发性SIADH。

（一）恶性肿瘤

某些肿瘤组织合成并自主性释放AVP。最多见者为肺燕麦细胞癌，约80%的SIADH患者是由此所引起。约半数以上燕麦细胞癌患者的血浆AVP增高，水排泄有障碍，但不一定都有低钠血症，是否出现SIADH取决于水负荷的程度。其他肿瘤如胰腺癌、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、十二指肠癌、霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等也可引起SIADH。

（二）肺部感染

如肺结核、肺炎、阻塞性肺部疾病等有时也可引起SIADH，可能由于肺组织合成与释放AVP。另外，感染的肺组织可异位合成并释放AVP样肽类物质，具有AVP相似的生物特性。

（三）中枢神经病变

包括脑外伤、炎症、出血、肿瘤、多发性神经根炎、蛛网膜下腔出血等，可影响下丘脑-神经垂体功能，促使AVP释放而不受渗透压等正常调节机制的控制，从而引起SIADH。

（四）药物

如氯磺丙脲、长春新碱、环磷酰胺、卡马西平、氯贝丁酯、三环类抗抑郁药、秋水仙碱等可刺激AVP释放或加强AVP对肾小管的作用，从而产生SIADH。AVP、DDAVP过量时也可造成SIADH。

由于AVP释放过多，且不受正常调节机制所控制，肾远曲小管与集合管对水的重吸收增加，尿液不能稀释，游离水不能排出体外，如摄入水量过多，水分在体内潴留，细胞外液容量扩张，血液稀释，血清钠浓度与渗透压下降。同时，细胞内液也处于低渗状态，细胞肿胀，当影响脑细胞功能时，可出现神经系统症状。本综合征一般不出现水肿，因为当细胞外液容量扩张到一定程度，可抑制近曲小管对钠的重吸收，使尿钠排出增加，水分不致在体内潴留过多。加之容量扩张导致心钠肽释放增加，使尿钠排出进一步增加，因此，钠代谢处于负平衡状态，加重低钠血症与低渗血症。同时，容量扩张，肾小球滤过率增加，以及醛固酮分泌受到抑制，也增加尿钠的排出。由于AVP的持续分泌，虽然细胞外液已处于低渗状态，但尿渗透压仍高于血浆渗透压。

【临床表现和实验室检查】

临床症状的轻重与ADH分泌量有关，同时取决于水负荷的程度。多数患者在限制水分时，可不表现典型症状。但如予以水负荷，则可出现水潴留及低钠血症表现。患者血清钠一般低于130mmol/L，尿钠排出相对增高，一般超过30mmol/L。当血清钠浓度低于120mmol/L时，可出现食欲减退、恶心、呕吐、软弱无力、嗜睡，甚而精神错乱；当血清钠低于110mmol/L时，出现肌力减退，腱反射减弱或消失、惊厥、昏迷，如不及时处理，可导致死亡。当体内钠缺失过多时，尿钠浓度也可降低。血浆渗透压常低于270mOsm/L，而尿渗透压常高于血浆渗透压。血清尿素氮、肌酐、尿酸等浓度常降低。血浆AVP相对于血浆渗透压呈不适当的高水平。本症一般无水肿。

【诊断与鉴别诊断】

（一）抗利尿激素分泌失调综合征的主要诊断依据

①血清钠降低（常低于130mmol/L）；②尿钠增高常超过30mmol/L；③血浆渗透压降低(常低于270mOsm/L)；④尿渗透压超过血浆渗透压；⑤有关原发病或用药史；⑥血浆AVP增高对SIADH的诊断有重要意义，在正常情况下，当细胞外液处于低渗状态，AVP的释放被抑制，血浆AVP常明显降低或不能测得；但在SIADH患者，血浆AVP常不适当地增高；⑦无水肿，肾功能、肾上腺皮质功能正常。

（二）鉴别诊断

低钠血症与低渗血症的病因多种多样，主要鉴别如下。

1.肾失钠所致低钠血症特别是肾上腺皮质功能减退症、失盐性肾病、醛固酮减少症、Fanconi综合征、利尿药治疗等均可导致肾小管重吸收钠减少，尿钠排泄增多而致低钠血症。常有原发疾病及失水表现，血尿素氮常升高。而SIADH患者血容量常正常或增高，血尿素氮常降低。

2.胃肠消化液丧失如腹泻、呕吐，及胃肠、胆道、胰腺造瘘或胃肠减压等都可失去大量消化液而致低钠血症，常有原发疾病史，且尿钠常低于30mmol/L。

3.甲状腺功能减退症有时也可出现低钠血症，可能由于AVP释放过多或由于肾不能排出稀释尿所致。但甲状腺功能减退症严重者伴有黏液性水肿等表现，结合甲状腺功能检查不难诊断。

4.顽固性心力衰竭、晚期肝硬化伴腹水或肾病综合征等可出现稀释性低钠血症，但这些患者各有相应原发病的特征，且常伴明显水肿、腹水，尿钠常降低。

5.精神性烦渴由于饮水过多，也可引起低钠血症与血浆渗透压降低，但尿渗透压明显降低，易与SIADH鉴别。

6.脑性盐耗综合征(cerebralsaltwastingsyndrome，CSWS)本症是在颅内疾病的过程中肾不能保存钠而导致进行性尿钠自尿中大量流失，并带走过多的水分，从而导致低钠血症和细胞外液容量的下降。CSWS的主要临床表现为低钠血症、尿钠增高和低血容量；而SIADH是正常血容量或血容量轻度增加，这是与CSWS的主要区别。此外，CSWS对钠和血容量的补充有效，而限水治疗无效，反而使病情恶化。

（三）抗利尿激素分泌失调综合征的病因诊断

首先考虑恶性肿瘤的可能性，特别是肺燕麦细胞癌，有时可先出现SIADH，以后再出现肺癌的X线发现。其次应除外中枢神经系统疾病、肺部感染、药物等因素。

【治疗】

（一）病因治疗

纠正基础疾病。药物引起者需立即停药。

（二）对症治疗

限制水摄入对控制症状十分重要，轻度SIADH患者每天摄入量限制在不显性丢失和尿液排出量的总和之下(0.8～1.0L)，症状即可好转，体重下降，血清钠与渗透压随之增加，尿钠排出随之减少。严重患者伴有神志错乱、惊厥或昏迷时，可静脉输注3%氯化钠溶液，滴速为每小时1～2ml/kg，使血清钠逐步上升，症状改善。控制血钠每小时升高速度不超过1～2mmol/L，一般初步恢复至125mmol/L左右，患者病情改善，即停止高渗盐水滴注，继续采用其他治疗措施。如血钠升高过速，可引起中枢性脑桥脱髓鞘病变。有严重水中毒者，可同时注射呋塞米20～40mg，排出水分，以免心脏负荷过重，但必须纠正因呋塞米引起的低钾或其他电解质的丧失。

（三）抗利尿激素分泌抑制或（和）活性拮抗药物

地美环素(demeclocycline)可拮抗AVP作用于肾小管上皮细胞受体中腺苷酸环化酶的作用，抑制肾小管重吸收水分。曾在肺癌所致的SIADH患者中试用，每日900～1200mg，分3次口服，可引起等渗性或低渗性利尿，低钠血症改善。该药可引起氮质血症，但停药后即可消失，对限制水分难以控制者，可采用本药治疗。锂盐也可阻碍AVP对肾小管的作用，但毒性较大，应用时应慎重。苯妥英钠可抑制神经垂体加压素的释放，对有些患者有效。

【预后】

SIADH的预后取决于基础疾病。由药物、肺部感染、中枢神经系统可逆性疾病所致者，常为一过性，预后良好。由恶性肿瘤如肺癌、胰腺癌等所致者，预后较差。

（张素华）

第八章甲状腺肿

甲状腺肿(goiter)是指良性甲状腺上皮细胞增生形成的甲状腺肿大。单纯性甲状腺肿(simplegoiter)，也称为非毒性甲状腺肿(nontoxicgoiter)是指非炎症和非肿瘤原因，不伴有临床甲状腺功能异常的甲状腺肿。单纯性甲状腺肿患者约占人群的5%，本病散发，女性发病率是男性的3～5倍。如果一个地区儿童中单纯性甲状腺肿的患病率超过10%，称之为地方性甲状腺肿(endemicgoiter)。

【病因和发病机制】

（一）地方性甲状腺肿

地方性甲状腺肿的最常见原因是碘缺乏病(iodinedeficiencydisorders，IDD)。多见于山区和远离海洋的地区。碘是甲状腺合成甲状腺激素的重要原料之一，碘缺乏时合成甲状腺激素不足，反馈引起垂体分泌过量的TSH，刺激甲状腺增生肥大。甲状腺在长期TSH刺激下出现增生或萎缩的区域、出血、纤维化和钙化，也可出现自主性功能增高和毒性结节性甲状腺肿。

WHO推荐的成年人每日碘摄入量为150μg。尿碘是监测碘营养水平的公认指标，尿碘中位数(MUI)100～200μg/L是最适当的碘营养状态。一般用学龄儿童的尿碘值反映地区的碘营养状态：MUI<100～80μg/L为轻度碘缺乏，MUI<80～50μg/L为中度碘缺乏，MUI<50μg/L为重度碘缺乏。甲状腺肿的患病率和甲状腺体积随着碘缺乏程度的加重而增加，补充碘剂后，甲状腺肿的患病率显著下降。部分轻度碘缺乏地区的人群在机体碘需要增加的情况下可出现甲状腺肿，如妊娠期、哺乳期、青春期等。碘与甲状腺肿的患病率呈现一条U字形曲线。即碘缺乏时，甲状腺肿的患病率增加，称之为“低碘性甲状腺肿”。随着摄碘量的增加，甲状腺肿的患病率逐渐下降，达到5%以下（即U的底端）。如果碘摄入量再继续增加，甲状腺肿的患病率则回升，部分学者称这类甲状腺肿为“高碘性甲状腺肿”。

（二）散发性甲状腺肿

散发性甲状腺肿原因复杂。外源性因素包括食物中的碘化物、致甲状腺肿物质和药物等。内源性因素包括儿童先天性甲状腺激素合成障碍，如甲状腺内的碘转运障碍、过氧化物酶活性缺乏、碘化酪氨酸偶联障碍、异常甲状腺球蛋白形成、甲状腺球蛋白水解障碍、脱碘酶缺乏等。上述障碍导致甲状腺激素合成减少，TSH分泌反馈性增加，导致甲状腺肿。严重者可以出现甲状腺功能减退症。

【病理】

甲状腺呈弥漫性或结节性肿大，重量60～1000g不等，切面可见结节、纤维化、出血和钙化。病变初期，整个腺体滤泡增生，血管丰富；随着病变进展，滤泡的面积发生变化，一部分滤泡退化，另外一部分滤泡增大并且富含胶质，这些滤泡之间被纤维组织间隔。

【临床表现】

临床上一般无明显症状。

甲状腺常呈现轻、中度肿大，表面平滑，质地较软。重度肿大的甲状腺可引起压迫症状，出现咳嗽、气促、吞咽困难或声音嘶哑等。胸骨后甲状腺肿可使头部、颈部和上肢静脉回流受阻。

【诊断和鉴别诊断】

血清TT↓4、TT↓3正常，TT↓4/TT↓3的比值常增高。血清甲状腺球蛋白(Tg)水平增高，增高的程度与甲状腺肿的体积呈正相关。血清TSH水平一般正常。早期的自身免疫甲状腺炎主要表现为甲状腺肿，长时期可以没有甲状腺功能的改变或表现为亚临床甲状腺功能减低或（和）血清甲状腺自身抗体阳性。

甲状腺肿可以分为三度：外观没有肿大，但是触诊能及者为Ⅰ度；既能看到，又能触及，但是肿大没有超过胸锁乳突肌外缘者为Ⅱ度；肿大超过胸锁乳突肌外缘者为Ⅲ度。B超是确定甲状腺肿的主要检查方法。

【防治】

（一）地方性甲状腺肿的预防

1996年起，我国立法推行普遍食盐碘化(universalsaltiodization，USI)防治碘缺乏病。2002年我国修改国家标准，将食盐加碘浓度从原来的不低于40mg/kg修改为(35±15)mg/kg。食盐加碘应当根据地区的自然碘环境有区别地推行，并要定期监测居民的尿碘水平，碘充足和碘过量地区应当使用无碘食盐，具有甲状腺疾病遗传背景或潜在甲状腺疾病的个体不宜食用碘盐。2001年，世界卫生组织(WHO)等国际权威组织提出碘摄入量应当使尿碘中位数(MUI)控制在100～200μg/L，甲状腺肿患病率控制在5%以下。他们提出：碘过量(MUI>300μg)可以导致自身免疫性甲状腺炎和甲状腺功能亢进症的患病率增加。

（二）甲状腺肿的治疗

一般不需要治疗。对甲状腺肿大明显者可以试用左甲状腺素(L-T↓4)，但是治疗效果不显著。L-T↓4治疗中必须监测血清TSH水平，血清TSH减低或者处于正常下限时不能应用；甲状腺核素扫描证实有自主功能区域存在者，也不能应用L-T↓4治疗；给予L-T↓4时应当从小剂量开始，以避免诱发和加重冠心病。对甲状腺肿明显、有压迫症状者应采取手术治疗。

（滕卫平）

第九章甲状腺功能亢进症

甲状腺毒症(thyrotoxicosis)是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。根据甲状腺的功能状态，甲状腺毒症可分类为甲状腺功能亢进类型和非甲状腺功能亢进类型(表7-9-1)。甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）；非甲状腺功能亢进类型包括破坏性甲状腺毒症(destructivethyrotoxicosis)和服用外源性甲状腺激素。由于甲状腺滤泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症。该类型甲状腺毒症的甲状腺功能并不亢进。本章主要讨论Graves病。

Graves病

(Graves病(也称Basedow病、Parry病，以下简称GD）由Parry于1825年首次报告，RobertGraves和vonBasedow分别于1835年和1840年详细报告。GD是甲状腺功能亢进症的最常见病因，约占全部甲亢的80%～85%。西方国家报告本病的患病率为1.1%～1.6%，我国学者报告是1.2%，女性显著高发（女∶男=4～6∶1），高发年龄为20～50岁。临床主要表现为：①甲状腺毒症；②弥漫性甲状腺肿；③眼征；④胫前黏液性水肿。

【病因和发病机制】

目前公认本病的发生与自身免疫有关，属于器官特异性自身免疫病。它与自身免疫甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病(autoimmunethyroiddiseases，AITD)。

（一）遗传

本病有显著的遗传倾向，目前发现它与组织相容性复合体(MHC)基因相关：白种人与HLA-B8、HLA-DR3、DQA1*501相关；非洲人种与HLA-DQ3相关；亚洲人种与HLA-Bw46相关。

（二）自身免疫

GD患者的血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，称为TSH受体抗体（TSHreceptorantibodies，TRAb），也称为TSH结合抑制性免疫球蛋白(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin，TBII)。TRAb有两种类型，即TSH受体刺激性抗体(TSHRstimulationantibody，TSAb)和TSH受体刺激阻断性抗体(TSHRstimulationblockingantibody，TSBAb)。TSAb与TSH受体结合，激活腺苷酸环化酶信号系统，导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌增加。所以，TSAb是GD的致病性抗体。95%未经治疗的GD患者TSAb阳性，母体的TSAb也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲亢。TSBAb与TSHR结合，占据了TSH的位置，使TSH无法与TSHR结合，所以产生抑制效应，甲状腺细胞萎缩，甲状腺激素产生减少。TSBAb是自身免疫甲状腺炎(autoimmunethyroiditis，AIT)导致甲减的原因之一。因为GID和AIT同属于AITD，所以50%～90%的GD患者也存在针对甲状腺的其他自身抗体。

Graves眼病(Gravesophthalmopathy，GO)是本病的表现之一。其病理基础是在眶后组织浸润的淋巴细胞分泌细胞因子（干扰素-γ等）刺激成纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后组织，导致突眼和眼外肌纤维化。

（三）环境因素

环境因素可能参与了GD的发生，如细菌感染、性激素、应激等都对本病的发生和发展有影响。

【病理】

甲状腺呈不同程度的弥漫性肿大。甲状腺滤泡上皮细胞增生，呈高柱状或立方状，滤泡腔内的胶质减少或消失，滤泡间可见不同程度的与淋巴组织生发中心相关的淋巴细胞浸润。这些淋巴细胞的构成特点是以T细胞为主，伴少数的B细胞和浆细胞。Graves眼病的眶后组织中有脂肪细胞浸润，纤维组织增生，大量黏多糖和糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)沉积，透明质酸增多，淋巴细胞和浆细胞浸润，同时眼肌纤维增粗，纹理模糊，肌纤维透明变性、断裂和破坏。胫前黏液性水肿者局部可见黏蛋白样透明质酸沉积，肥大细胞、巨噬细胞和成纤维细胞浸润。

【临床表现】

（一）甲状腺毒症表现

1.高代谢综合征甲状腺激素分泌增多导致交感神经兴奋性增高和新陈代谢加速，患者常有疲乏无力、怕热多汗、皮肤潮湿、多食善饥、体重显著下降等。

2.精神神经系统多言好动、紧张焦虑、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、记忆力减退，手和眼睑震颤。

3.心血管系统心悸气短、心动过速、第一心音亢进。收缩压升高、舒张压降低，脉压增大。合并甲状腺毒症心脏病时，出现心动过速、心律失常、心脏增大和心力衰竭。以心房颤动等房性心律失常多见，偶见房室传导阻滞。

4.消化系统稀便、排便次数增加。重者可以有肝大、肝功能异常，偶有黄疸。

5.肌肉骨骼系统主要是甲状腺毒症性周期性瘫痪(thyrotoxicperiodicparalysis，TPP)。TPP在20～40岁亚洲男性好发，发病诱因包括剧烈运动、高碳水化合物饮食、注射胰岛素等，病变主要累及下肢，有低钾血症。TPP病程呈自限性，甲亢控制后可以自愈。少数患者发生甲亢性肌病，肌无力多累及近心端的肩胛和骨盆带肌群。另有1%GD伴发重症肌无力，该病和GD同属自身免疫病。

6.造血系统循环血淋巴细胞比例增加，单核细胞增加，但是白细胞总数减低。可以伴发血小板减少性紫癜。

7.生殖系统女性月经减少或闭经。男性阳痿，偶有乳腺增生（男性乳腺发育）。

（二）甲状腺肿大多数患者有程度不等的甲状腺肿大。甲状腺肿为弥漫性、对称性，质地不等，无压痛。甲状腺上下极可触及震颤，闻及血管杂音。少数病例甲状腺可以不肿大。

（三）眼征

GD的眼部表现分为两类：一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润性眼征，发生在Graves眼病(近年来称为Graves眶病，Gravesorbitopathy)，病因与眶周组织的自身免疫炎症反应有关。单纯性突眼包括下述表现：①轻度突眼：突眼度19～20mm；②Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮；③上睑挛缩，睑裂增宽；④vonGraefe征：双眼向下看时，由于上眼睑不能随眼球下落，显现白色巩膜；⑤Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起；⑥Mobius征：双眼看近物时，眼球辐辏不良。浸润性眼征见本章下述。

【特殊的临床表现和类型】

（一）甲状腺危象(thyroidcrisis)

也称甲亢危象，是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，发生原因可能与循环内甲状腺激素水平增高有关。多发生于较重甲亢未予治疗或治疗不充分的患者。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等。临床表现有：高热、大汗、心动过速(140次/分以上)、烦躁、焦虑不安、谵妄、恶心、呕吐、腹泻，严重患者可有心衰，休克及昏迷等。甲亢危象的诊断主要靠临床表现综合判断。临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲亢危象处理。甲亢危象的病死率在20%以上。

（二）甲状腺毒症性心脏病(thyrotoxicheartdisease)

甲状腺毒症性心脏病的心力衰竭分为两种类型。一类是心动过速和心脏排出量增加导致的心力衰竭。主要发生在年轻甲亢患者。此类心力衰竭非心脏泵衰竭所致，而是由于心脏高排出量后失代偿引起，称为“高排出量型心力衰竭”，常随甲亢控制，心功能恢复。另一类是诱发和加重已有的或潜在的缺血性心脏病发生的心力衰竭，多发生在老年患者，此类心力衰竭是心脏泵衰竭。心房纤颤也是影响心脏功能的因素之一。甲亢患者中10%～15%发生心房纤颤。甲亢患者发生心力衰竭时，30%～50%与心房纤颤并存。

（三）淡漠型甲亢(apathetichyperthyroidism)

多见于老年患者。起病隐袭，高代谢综合征、眼征和甲状腺肿均不明显。主要表现为明显消瘦、心悸、乏力、震颤、头晕、昏厥、神经质或神志淡漠、腹泻、厌食。可伴有心房颤动和肌病等，70%患者无甲状腺肿大。临床中患者常因明显消瘦而被误诊为恶性肿瘤，因心房颤动被误诊为冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新发生心房颤动时应考虑本病。

（四）T↓3型甲状腺毒症(T↓3toxicosis)

由于甲状腺功能亢进时，产生T↓3和T↓4的比例失调，T↓3产生量显著多于T↓4所致。发生的机制尚不清楚。Graves病、毒性结节性甲状腺肿和自主高功能性腺瘤都可以发生T↓3型甲亢。碘缺乏地区甲亢的12%为T↓3型甲亢。老年人多见。实验室检查TT↓4、FT↓4正常，TT↓3、FT↓3升高，TSH减低，↑（131）I摄取率增加。

（五）亚临床甲亢(subclinicalhyperthyroidism)

本病主要依赖实验室检查结果诊断。血清TSH水平低于正常值下限，而T↓3、T↓4在正常范围，不伴或伴有轻微的甲亢症状。持续性亚临床甲亢的原因包括外源性甲状腺激素替代、甲状腺自主功能腺瘤、多结节性甲状腺肿、Graves病等。文献报告本病的患病率男性为2.8%～4.4%，女性为7.5%～8.5%，60岁以上女性达到15%；我国学者报告的患病率是3.2%。本病的可能不良结果是：①发展为临床甲亢；②对心血管系统影响：全身血管张力下降、心率加快、心输出量增加、心房纤颤等；③骨质疏松：主要影响绝经期女性，加重骨质疏松，骨折发生频度增加。诊断本病需要排除引起TSH减低的非甲状腺因素，并且在2～4月内复查，以确定TSH降低为持续性而非一过性。

（六）妊娠期甲状腺功能亢进症

妊娠期甲亢有其特殊性，需注意以下几个问题：①妊娠期甲状腺激素结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin，TBG)增高，引起血清TT↓4和TT↓3增高，所以妊娠期甲亢的诊断应依赖血清FT↓4、FT↓3和TSH；②妊娠一过性甲状腺毒症(gestationaltransientthyrotoxicosis，GTT)：绒毛膜促性腺激素(HCG)在妊娠三个月达到高峰，它与TSH有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，过量的HCG能够刺激TSH受体，产生GTT；③新生儿甲状腺功能亢进症：母体的TSAb可以透过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢；④产后由于免疫抑制的解除，GD易于发生，称为产后GD；⑤如果患者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗甲状腺药物(ATD)治疗，血清TT↓4、TT↓3达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现甲亢，选择继续妊娠，则选择合适剂量的ATD治疗和妊娠中期甲状腺手术治疗。有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的不良结果。

（七）胫前黏液性水肿

与Graves眼病同属于自身免疫病，约5%的GD患者伴发本症，白种人中多见。多发生在胫骨前下1/3部位，也见于足背、踝关节、肩部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部，皮损大多为对称性。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等的棕红色或红褐色或暗紫色突起不平的斑块或结节，边界清楚，直径5～30mm不等，连片时更大，皮损周围的表皮稍发亮，薄而紧张，病变表面及周围可有毳毛增生、变粗、毛囊角化，可伴感觉过敏或减退，或伴痒感；后期皮肤粗厚，如橘皮或树皮样，皮损融合，有深沟，覆以灰色或黑色疣状物，下肢粗大似象皮腿。

（八）Graves眼病(GO)

患者自诉眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；检查见突眼(眼球凸出度超过正常值上限4mm，欧洲人群的正常值上限是>14mm)，眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定，眼睑闭合不全、角膜外露而发生角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。本病男性多见，甲亢与GO发生顺序的关系是；43%两者同时发生；44%甲亢先于GO发生；有5%的患者仅有明显突眼而无甲亢症状，TT↓3、TT↓4在正常范围，称之为甲状腺功能正常的GO(euthyroidGravesophthalmopathy，EGO)。单眼受累的病例占10%～20%。此类患者TSH是降低的，实际为亚临床甲亢。诊断GO应行眶后CT或MRI检查，可见眼外肌肿胀增粗，同时排除球后占位性病变。本病发病后66%病例可以自发性减轻，20%眼征无变化，14%病例眼征继续恶化。大部分病例病情活动持续6～12个月，然后炎症症状逐渐缓解，进入稳定期。部分病例可以复发。2006年GO欧洲研究组(EUGOGO)提出GO病情的分级标准(表7-9-2)，他们应用突眼度、复视和视神经损伤三个指标评估病情的程度。美国甲状腺学会等国际四个甲状腺学会还联合提出了判断GO活动的评分方法(clinicalactivityscore，CAS)，即以下7项表现各为1分：①自发性球后疼痛；②眼球运动时疼痛；③结膜充血；④结膜水肿；⑤肉阜肿胀；⑥眼睑水肿；⑦眼睑红斑。CAS积分达到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。

【实验室和其他检查】

（一）血清总甲状腺素(TT↓4)

T↓4全部由甲状腺产生，每天约产生80～100μg。血清中99.96%的T↓4以与蛋白结合的形式存在，其中80%～90%与TBG结合。TT↓4测定的是这部分结合于蛋白的激素，所以血清TBG量和蛋白与激素结合力的变化都会影响测定的结果。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天因素等可引起TBG升高，导致TT↓4增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天因素等可以引起TBG降低，导致TT↓4减低。如果排除上述因素，TT↓4稳定、重复性好，仍然是诊断甲亢的主要指标。

（二）血清总三碘甲腺原氨酸(TT↓3)

人体每天产生T↓320～30μg，20%T↓3由甲状腺产生，80%T↓3在外周组织由T↓4转换而来。血清中99.6%的T↓3以与蛋白结合的形式存在，所以本值同样受到TBG含量的影响。正常情况下，血清T↓3与T↓4的比值小于20。甲亢时TT↓3增高，T↓3与T↓4的比值也增加；T↓3型甲状腺毒症时仅有TT↓3增高。

（三）血清游离甲状腺素(FT↓4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT↓3)

游离甲状腺激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT↓4仅占T↓4的0.025%，FT↓3仅占T↓3的0.35%，但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的首选指标。但因血中FT↓4、FT↓3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定的稳定性不如TT↓4、TT↓3。此外，目前临床应用的检测方法都不能直接测定真正的游离激素水平。

（四）促甲状腺激素（TSH）

血清TSH浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标。血清TSH测定技术经历了放射免疫法(RIA)、免疫放射法(immunoradiometricassay，IRMA)后，目前已经进入第三代和第四代测定方法，即敏感TSH(sTSH)(检测限0.01mU/I.)和超敏TSH测定方法（检测限达到0.005mU/L）。免疫化学发光法(ICMA)属于第四代TSH测定法，成人正常值为0.3～4.8mU/L。sTSH成为筛查甲亢的第一线指标，甲亢时的TSH通常小于0.1mU/L。sTSH使得诊断亚临床甲亢成为可能，因为后者甲状腺激素水平正常，仅有TSH水平的改变。传统的应用TRH刺激试验诊断不典型甲亢的方法已经被sTSH测定所取代。

（五）↑（131）I摄取率

↑（131）I摄取率是诊断甲亢的传统方法，目前已经被sTSH测定技术所代替。↑（131）I摄取率正常值（盖革计数管测定）为3小时5%～25%，24小时20%～45%，高峰在24小时出现。甲亢时↑（131）I摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移。本方法现在主要用于甲状腺毒症病因的鉴别：甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症↑（131）I摄取率增高；非甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症↑（131）I摄取率减低(见表7-9-1)。此外↑（131）I摄取率用于计算↑（131）I治疗甲亢时需要的活度。

（六）TSH受体抗体(TRAb)

是鉴别甲亢病因、诊断GD的指标之一。测定试剂已经商品化，放射受体法测定。反应体系中的TSH受体是放射碘标记的牛TSH受体，或可溶性猪TSH受体，或重组的人TSH受体。新诊断的GD患者75%～96%TRAb阳性。需要注意的是，TRAb中包括刺激性(TSAb)和抑制性(TSBAb)两种抗体，而检测到的TRAb仅能反映有针对TSH受体的自身抗体存在，不能反映这种抗体的功能。但是，当临床表现符合Graves病时，一般都将TRAb视为TSH受体刺激抗体(TSAb)。

（七）TSH受体刺激抗体(TSAb)

是诊断GD的重要指标之一。与TRAb相比，TSAb反映了这种抗体不仅与TSH受体结合，而且这种抗体产生了对甲状腺细胞的刺激功能。测定原理：目前反应体系中培养的靶细胞是转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)，测定指标是细胞培养液中的cAMP水平。TSAb与CHO细胞表面的TSH受体结合，通过腺苷酸环化酶cAMP途径产生生物学效应，即cAMP水平增加。85%～100%的GD新诊断患者TSAb阳性，TSAb的活性平均在200%～300%。

（八）CT和MRI

眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼，评估眼外肌受累的情况。

（九）甲状腺放射性核素扫描

对于诊断甲状腺自主高功能腺瘤有意义。肿瘤区浓聚大量核素，肿瘤区外甲状腺组织和对侧甲状腺无核素吸收。

【诊断】

诊断的程序是：①甲状腺毒症的诊断：测定血清TSH和甲状腺激素的水平；②确定甲状腺毒症是否来源于甲状腺功能的亢进；③确定引起甲状腺功能亢进的原因，如GD、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等。

（一）甲亢的诊断

①高代谢症状和体征；②甲状腺肿大；③血清TT↓4、FT↓4增高，TSH减低。具备以上三项诊断即可成立。应注意的是，淡漠型甲亢的高代谢症状不明显，仅表现为明显消瘦或心房颤动，尤其在老年患者；少数患者无甲状腺肿大；T↓3型甲亢仅有血清T↓3增高。

（二）GD的诊断

①甲亢诊断确立；②甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；③眼球突出和其他浸润性眼征；④胫前黏液性水肿。⑤TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb阳性。以上标准中，①②项为诊断必备条件，③④⑤项为诊断辅助条件。TPOAb、TgAb虽然不是本病致病性抗体，但是可以交叉存在，提示本病的自身免疫病因。

【鉴别诊断】

（一）甲状腺毒症原因的鉴别

主要是甲亢所致的甲状腺毒症与破坏性甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎等）的鉴别。两者均有高代谢表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高，而病史、甲状腺体征和↑（131）I摄取率是主要的鉴别手段（详见本篇第十一章）。

（二）甲亢的原因鉴别

GD、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤分别约占病因的80%、10%和5%左右。伴浸润性眼征、TRAb和（或）TSAb阳性、胫前黏液性水肿等均支持GD的诊断。与多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤鉴别的主要手段是甲状腺放射性核素扫描和甲状腺B超：GD的放射性核素扫描可见核素均质性地分布增强；多结节性毒性甲状腺肿者可见核素分布不均，增强和减弱区呈灶状分布；甲状腺自主性功能性腺瘤则仅在肿瘤区有核素浓聚，其他区域的核素分布稀疏。甲状腺B超可以发现肿瘤。

【治疗】

目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲亢有三种疗法，即抗甲状腺药物(antithyroiddrugs，ATD)、↑（131）I和手术治疗。ATD的作用是抑制甲状腺合成甲状腺激素，↑（131）I和手术则是通过破坏甲状腺组织、减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。

（一）抗甲状腺药物

ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率仅有50%左右，复发率高达50%～60%。ATD也用于手术和↑（131）I治疗前的准备阶段。常用的ATD分为硫脲类和咪唑类两类，硫脲类包括丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲硫氧嘧啶等；咪唑类包括甲巯咪唑(methimazole，MMI)和卡比马唑(carbimazole)等。普遍使用MMI和PTU。两药比较：MMI半衰期长，血浆半衰期为4～6个小时，可以每天单次使用；PTU血浆半衰期为60分钟，具有在外周组织抑制T↓4转换为T↓3的独特作用，所以发挥作用较MMI迅速，控制甲亢症状快，但是必须保证6～8小时给药一次。PTU与蛋白结合紧密，通过胎盘和进入乳汁的量均少于MMI，所以在妊娠伴发甲亢时优先选用。

1.适应证①病情轻、中度患者；②甲状腺轻、中度肿大；③年龄<20岁；④孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；⑤手术前和131I治疗前的准备；⑥手术后复发且不适宜↑（131）I治疗者。

2.剂量与疗程（以PTU为例，如用MMI则剂量为PTU的1/10）①初治期：300～450mg/d，分3次口服，持续6～8周，每4周复查血清甲状腺激素水平一次。由于T↓4的血浆半衰期在一周左右，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以ATD开始发挥作用多在4周以上。临床症状缓解后开始减药。临床症状的缓解可能要滞后于激素水平的改善。②减量期：每2～4周减量一次，每次减量50～100mg/d，3～4个月减至维持量。③维持期：50～100mg/d，维持治疗1～1.5年。近年来提倡MMI小量服用法。即MMI15～30mg/d，治疗效果与40mg/d相同。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素(L-T↓4)，同时减少ATD的剂量。

3.不良反应①粒细胞减少：ATD可以引起白细胞减少，发生率约为5%左右，严重者可发生粒细胞缺乏症，发生率0.37%左右。主要发生在治疗开始后的2～3个月内，外周血白细胞低于3×10↑9/L或中性粒细胞低于1.5×10↑9/L时应当停药。由于甲亢本身也可以引起白细胞减少，所以要区分是甲亢所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后定期检查白细胞是必须的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。

②皮疹：发生率约为2%～3%。可先试用抗组胺药，皮疹严重时应及时停药，以免发生剥脱性皮炎。③中毒性肝病：发生率为0.1%～0.2%，多在用药后3周发生，表现为变态反应性肝炎，转氨酶显著上升，肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死，死亡率高达25%～30%。PTU还可以引起20%～30%的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1.1～1.6倍。另外甲亢本身也有转氨酶增高，所以在用药前需要检查基础的肝功能，以区别是否是药物的副作用。

4.停药指标主要依据临床症状和体征。目前认为ATD维持治疗18～24个月可以停药。下述指标预示甲亢可能治愈：①甲状腺肿明显缩小；②TSAb（或TRAb）转为阴性。

（二）↑（131）I治疗

1.治疗效果和副作用的评价治疗机制是甲状腺摄取↑（131）I后释放出β射线，破坏甲状腺组织细胞。60多年的历史，现已是欧美国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国由1958年开始用↑（131）I治疗甲亢至今已数十万例，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。现已明确：①此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达95%，临床治愈率85%以上，复发率小于1%。第1次↑（131）I治疗后3～6个月，部分患者如病情需要可做第2次治疗。②没有增加患者甲状腺癌和白血病等癌症的发病率。③没有影响患者的生育能力和遗传缺陷的发生率。④↑（131）I在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢患者。

2.适应证和禁忌证2007年，中华医学会内分泌分科学会和核医学分科学会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》达成了下述共识。适应证：①成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上；②ATD治疗失败或过敏；③甲亢手术后复发；④甲状腺毒症心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；⑤甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；⑥老年甲亢；⑦甲亢合并糖尿病；⑧毒性多结节性甲状腺肿；⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。相对适应证：①青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；③Graves眼病，对轻度和稳定期的中、重度病例可单用↑（131）I治疗甲亢，对病情处于进展期患者，可在↑（131）I治疗前后加用泼尼松。禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。

3.并发症↑（131）I治疗甲亢后的主要并发症是甲状腺功能减退。国外报告甲减的发生率每年增加5%，5年达到30%，10年达到40%～70%。国内报告早期甲减发生率约10%，晚期达59.8%。核医学和内分泌学专家都一致认为，甲减是↑（131）I治疗甲亢难以避免的结果，选择↑（131）I治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。由于甲减并发症的发生率较高，在用↑（131）I治疗前需要患者知情并签字同意。医生应同时要告知患者↑（131）I治疗后有关辐射防护的注意事项。

（三）手术治疗

1.适应证①中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；②甲状腺肿大显著，有压迫症状；③胸骨后甲状腺肿；④多结节性甲状腺肿伴甲亢。手术治疗的治愈率95%左右，复发率为0.6%～9.8%。

2.禁忌证①伴严重Graves眼病；②合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；③妊娠初3个月和第6个月以后。

3.手术方式通常为甲状腺次全切除术，两侧各留下2～3g甲状腺组织。主要并发症是手术损伤导致甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤，有经验的医生操作时发生率为2%，普通医院条件下的发生率达到10%左右。

（四）其他治疗

1.碘剂减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄入会加重和延长病程，增加复发的可能性，所以甲亢患者应当食用无碘食盐，忌用含碘药物。复方碘化钠溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。

2.β受体阻断药作用机制是：①阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；②阻断外周组织T↓4向T↓3的转化，主要在ATD初治期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普萘洛尔每次10～40mg，每天3～4次。对于有支气管疾病者，可选用β↓1受体阻断药，如阿替洛尔、美托洛尔等。β受体阻断药在甲状腺毒症心脏病的使用见本章后文。

（五）甲状腺危象的治疗

①针对诱因治疗。②抑制甲状腺激素合成：首选PTU600mg口服或经胃管注入，以后给予250mg每6小时口服，待症状缓解后减至一般治疗剂量。③抑制甲状腺激素释放：服PTU1小时后再加用复方碘口服溶液5滴、每8小时一次，或碘化钠1.0g加入10%葡萄糖盐水溶液中静滴24小时，以后视病情逐渐减量，一般使用3～7日。如果对碘剂过敏，可改用碳酸锂0.5～1.5g/d，分3次口服，连用数日。④普萘洛尔20～40mg、每6～8小时口服一次，或1mg稀释后静脉缓慢注射。⑤氢化可的松50～100mg加入5%～10%葡萄糖溶液静滴，每6～8小时一次。⑥在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。⑦降温：高热者予物理降温，避免用乙酰水杨酸类药物。⑧其他支持治疗。

（六）Graves眼病的治疗

GO的治疗首先要区分病情程度。使用EUGOGO病情分级，轻度占40%、中度占33%、重度占27%。

1.轻度GO病程一般呈自限性，不需要强化治疗。治疗以局部和控制甲亢为主。①畏光：戴有色眼镜；②角膜异物感：人工泪液；③保护角膜：夜间遮盖；④眶周水肿：抬高床头；⑤轻度复视：棱镜矫正；⑥强制性戒烟；⑦有效控制甲亢是基础性治疗，因为甲亢或甲减都可以促进GO进展，所以甲状腺功能应当维持在正常范围之内；⑧告知患者轻度GO是稳定的，一般不发展为中度和重度GO。

2.中度和重度GO在上述治疗基础上强化治疗。治疗的效果要取决于疾病的活动程度。对处于活动期的病例（CAS≥3分），治疗可以奏效，例如新近发生的炎症、眼外肌障碍等。相反，对于长期病例、慢性突眼、稳定的复视治疗效果不佳，往往需要做眼科康复手术的矫正。视神经受累是本病最严重的表现，可以导致失明，需要静脉滴注糖皮质激素和眶减压手术的紧急治疗。

(1)糖皮质激素：泼尼松40～80mg/d，分次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量2.5～10mg/d。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月。静脉途径给药的治疗效果优于口服给药(前者有效率80%～90%；后者有效率60%～65%)，局部给药途径不优于全身给药。常用的方法是甲泼尼龙500～1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日一次，连用3次。但需注意已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害和死亡的报道，发生率为0.8%，可能与药物的累积剂量有关，所以糖皮质激素的总剂量不宜超过4.5～6.0g。早期治疗效果明显则提示疾病预后良好。

(2)放射治疗：适应证与糖皮质激素治疗基本相同。有效率在60%，对近期的软组织炎症和近期发生的眼肌功能障碍效果较好。推荐的总照射剂量在20Gy，在2周内给予，2Gy/d。糖尿病和高血压视网膜病变者是禁忌证。本疗法可以单独应用或者与糖皮质激素联合使用。联合应用可以增加疗效。

(3)眶减压手术：目的是切除眶壁和（或）球后纤维脂肪组织，增加眶容积。适应证：①视神经病变可能引起视力丧失；②复发性眼球半脱位导致牵拉视神经可能引起视力丧失；③严重眼球突出引起角膜损伤。并发症是手术可能引起复视或者加重复视，尤其在手术切除范围扩大者。

(4)控制甲亢：近期有3项临床研究证实甲亢根治性治疗可以改善GO的治疗效果。但是对甲亢做根治性治疗（↑（131）I或者手术切除），还是应用ATD控制目前尚无定论。处于进展期的GO患者在糖皮质激素保护下对甲状腺实施↑（131）I治疗。甲状腺功能低下可以加重GO以前已有报告，所以无论使用何种方法控制甲亢，使甲状腺功能维持正常对GO都是有益的。

（七）妊娠期甲亢的治疗

1.ATD治疗妊娠时可以给予ATD治疗。因为ATD可以通过胎盘影响胎儿的甲状腺功能，尽可能地使用小剂量的ATD实现控制甲亢的目的。首选PTU，因该药不易通过胎盘。PTU初治剂量300mg/d，维持剂量50～150mg/d对胎儿是安全的。需要密切监测孕妇的甲状腺激素水平，血清TT↓4、FT↓4应当维持在妊娠期正常范围的上限水平。不主张ATD治疗同时合用L-T↓4，因为后者可能增加ATD的治疗剂量。

2.产后GD在妊娠的后六个月，由于妊娠的免疫抑制作用，ATD的剂量可以减少。分娩以后，免疫抑制解除，GD易于复发，ATD的需要量也增加。

3.手术治疗发生在妊娠初期的甲亢，经PTU治疗控制甲亢症状后，可选择在妊娠4～6个月时做甲状腺次全切除。

4.哺乳期的ATD治疗因为PTU通过胎盘和进入乳汁的比例均少于MMI，故PTU应当首选，一般认为PTU300mg/d对哺乳婴儿是安全的。

（八）甲状腺毒症心脏病的治疗

1.ATD治疗立即给予足量抗甲状腺药物，控制甲状腺功能至正常。

2.↑（131）I治疗经ATD控制甲状腺毒症症状后，尽早给予大剂量的↑（131）I破坏甲状腺组织。为防止放射性损伤后引起的一过性高甲状腺激素血症加重心脏病变，给予↑（131）I的同时需要给予β受体阻断药保护心脏；↑（131）I治疗后两周继续给予ATD治疗，等待↑（131）I发挥其完全破坏作用；↑（131）I治疗后12个月内，调整ATD的剂量，严格控制甲状腺功能在正常范围；如果发生↑（131）I治疗后甲减，应用尽量小剂量的L-T↓4控制血清TSH在正常范围，避免过量LT↓4对心脏的副作用。

3.β受体阻断药普萘洛尔可以控制心动过速，也可以用于由于心动过速导致的心力衰竭。为了克服普萘洛尔引起的抑制心肌收缩的副作用，需要同时使用洋地黄制剂。

4.处理甲亢合并的充血性心力衰竭的措施与未合并甲亢者相同。但是纠正的难度加大。洋地黄的用量也要增加。

5.心房纤颤可以被普萘洛尔和（或）洋地黄控制。控制甲亢后可以施行电转律。

（滕卫平）

第十章甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是黏多糖在组织和皮肤堆积，表现为黏液性水肿。国外报告的临床甲减患病率为0.8%～1.0%，发病率为3.5/1000；我国学者报告的临床甲减患病率是1.0%，发病率为2.9/1000。

【分类】

（一）根据病变发生的部位分类

1.原发性甲减(primaryhypothyroidism)由于甲状腺腺体本身病变引起的甲减，占全部甲减的95%以上，且90%以上原发性甲减是由自身免疫、甲状腺手术和甲亢↑（131）I治疗所致。

2.中枢性甲减(centralhypothyroidism)由下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素(TRH).或者促甲状腺激素(TSH)产生和分泌减少所致的甲减，垂体外照射、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及产后大出血是其较常见的原因；其中由于下丘脑病变引起的甲减称为三发性甲减(tertiaryhypothyroidism)。

3.甲状腺激素抵抗综合征由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的综合征。

（二）根据病变的原因分类

药物性甲减、手术后甲减、↑（131）I治疗后甲减、特发性甲减、垂体或下丘脑肿瘤手术后甲减等。

（三）根据甲状腺功能减低的程度分类

临床甲减(overthypothyroidism)和亚临床甲减(subclinicalhypothyroidism)。

【病因】

成人甲减的主要病因是：①自身免疫损伤：最常见的原因是自身免疫性甲状腺炎，包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎等（见本篇第十一章）。②甲状腺破坏：包括手术、↑（131）I治疗。甲状腺次全切除、↑（131）I治疗Graves病，10年的甲减累积发生率分别为40%、40%～70%。③碘过量：碘过量可引起具有潜在性甲状腺疾病者发生甲减，也可诱发和加重自身免疫性甲状腺炎。含碘药物胺碘酮(amiodarone)诱发甲减的发生率是5%～22%。④抗甲状腺药物：如锂盐、硫脲类、咪唑类等。

【临床表现】

（一）一般表现

易疲劳、怕冷、体重增加、记忆力减退、反应迟钝、嗜睡、精神抑郁、便秘、月经不调、肌肉痉挛等。体检可见表情淡漠，面色苍白，皮肤干燥发凉、粗糙脱屑，颜面、眼睑和手皮肤水肿，声音嘶哑，毛发稀疏、眉毛外1/3脱落。由于高胡萝卜素血症，手脚皮肤呈姜黄色。

（二）肌肉与关节

肌肉乏力，暂时性肌强直、痉挛、疼痛，嚼肌、胸锁乳突肌、股四头肌和手部肌肉可有进行性肌萎缩。腱反射的弛缓期特征性延长，超过350ms(正常为240～320ms)，跟腱反射的半弛缓时间明显延长。

（三）心血管系统

心肌黏液性水肿导致心肌收缩力损伤、心动过缓、心排血量下降。ECG显示低电压。由于心肌间质水肿、非特异性心肌纤维肿胀、左心室扩张和心包积液导致心脏增大，有学者称之为甲减性心脏病。冠心病在本病中高发。10%患者伴发高血压。

（四）血液系统

由于下述四种原因发生贫血：①甲状腺激素缺乏引起血红蛋白合成障碍；②肠道吸收铁障碍引起铁缺乏；③肠道吸收叶酸障碍引起叶酸缺乏；④恶性贫血是与自身免疫性甲状腺炎伴发的器官特异性自身免疫病。

（五）消化系统

厌食、腹胀、便秘，严重者出现麻痹性肠梗阻或黏液水肿性巨结肠。

（六）内分泌系统

女性常有月经过多或闭经。长期严重的病例可导致垂体增生、蝶鞍增大。部分患者血清催乳素(PRL)水平增高，发生溢乳。原发性甲减伴特发性肾上腺皮质功能减退和1型糖尿病者属自身免疫性多内分泌腺体综合征的一种，称为Schmidt综合征。

（七）黏液性水肿昏迷

见于病情严重的患者，多在冬季寒冷时发病。诱因为严重的全身性疾病、甲状腺激素替代治疗中断、寒冷、手术、麻醉和使用镇静药等。临床表现为嗜睡、低体温(<35℃)、呼吸徐缓、心动过缓、血压下降、四肢肌肉松弛、反射减弱或消失，甚至昏迷、休克、肾功能不全危及生命。

【实验室检查】

（一）血红蛋白

多为轻、中度正细胞正色素性贫血。

（二）生化检查

血清甘油三酯、总胆固醇、LDL-C增高，HDL-C降低，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)增高，血清CK、LDH增高。

（三）血清甲状腺激素和TSH

血清TSH增高、TT↓4、FT↓4降低是诊断本病的必备指标。在严重病例血清TT↓3和FT↓3减低。亚临床甲减仅有血清TSH增高，但是血清T↓4或T↓3正常。

（四）↑（131）I摄取率

减低。为避免↑（131）I对甲状腺进一步损伤，一般不做此项检查。

（五）甲状腺自身抗体

血清TPOAb和TgAb阳性提示甲减是由于自身免疫性甲状腺炎所致（见本篇第十一章）。

（六）X线检查

可见心脏向两侧增大，可伴心包积液和胸腔积液。部分患者有蝶鞍增大。

（七）TRH刺激试验

主要用于原发性甲减与中枢性甲减的鉴别。静脉注射TRH后，血清TSH不增高者提示为垂体性甲减；延迟增高者为下丘脑性甲减；血清TSH在增高的基值上进一步增高，提示原发性甲减。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

1.甲减的症状和体征。

2.实验室检查血清TSH增高，FT↓4减低，原发性甲减即可以成立。进一步寻找甲减的病因。如果TPOAb阳性，可考虑甲减的病因为自身免疫甲状腺炎。

3.实验室检查血清TSH减低或者正常，TT↓4、FT↓4减低，考虑中枢性甲减。做TRH刺激试验证实。进一步寻找垂体和下丘脑的病变。

（二）鉴别诊断

1.贫血应与其他原因的贫血鉴别。

2.蝶鞍增大应与垂体瘤鉴别。原发性甲减时TRH分泌增加可以导致高PRL血症、溢乳及蝶鞍增大，酷似垂体催乳素瘤。可行MRI鉴别。

3.心包积液需与其他原因的心包积液鉴别。

4.水肿主要与特发性水肿鉴别。

5.低T↓3综合征也称为甲状腺功能正常的病态综合征(euthyroidsicksyndrome，ESS)，指非甲状腺疾病原因引起的伴有低T↓3的综合征。严重的全身性疾病、创伤和心理疾病等都可导致甲状腺激素水平的改变，它反映了机体内分泌系统对疾病的适应性反应。主要表现在血清TT↓3、FT↓3水平减低，血清rT↓3增高，血清T↓4、TSH水平正常。疾病的严重程度一般与T↓3降低的程度相关，疾病危重时也可出现T↓4水平降低。ESS的发生是由于：①5’脱碘酶的活性被抑制，在外周组织中T↓4向T↓3转换减少；②T↓4的内环脱碘酶被激活，T↓4转换为rT↓3增加，故血清T↓3减低，血清rT↓3增高。

【治疗】

（一）左甲状腺素（L-T↓4）治疗

治疗的目标是将血清TSH和甲状腺激素水平恢复到正常范围内，需要终生服药。治疗的剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异。成年患者L-T↓4替代剂量50～200μg/d，平均125μg/d。按照体重计算的剂量是1.6～1.8μg/（kg·d）；儿童需要较高的剂量，大约2.0μg/(kg.d)；老年患者则需要较低的剂量，大约1.0μg/(kg·d)；妊娠时的替代剂量需要增加30%～50%；甲状腺癌术后的患者需要剂量大约2.2μg/(kg.d)。T↓4的半衰期是7天，所以可以每天早晨服药一次。甲状腺片是动物甲状腺的干制剂，因其甲状腺激素含量不稳定和T3含量过高已很少使用。服药方法：起始的剂量和达到完全替代剂量的需要时间要根据年龄、体重和心脏状态确定。小于50岁，既往无心脏病史患者可以尽快达到完全替代剂量，50岁以上患者服用L-T↓4前要常规检查心脏状态。一般从25～50μg/d开始，每1～2周增加25μg，直到达到治疗目标。患缺血性心脏病者起始剂量宜小，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。补充甲状腺激素，重新建立下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4～6周，所以治疗初期，每4～6，周测定激素指标。然后根据检查结果调整L-T↓4剂量，直到达到治疗的目标。治疗达标后，需要每6～12个月复查一次激素指标。

（二）亚临床甲减的处理

近年来受到关注。因为亚临床甲减引起的血脂异常可以促进动脉粥样硬化的发生、发展。部分亚临床甲减发展为临床甲减。目前认为在下述情况需要给予L-T↓4治疗：高胆固醇血症、血清TSH>10mU/L。

（三）黏液水肿性昏迷的治疗

①补充甲状腺激素。首选T↓3(liothyronine)静脉注射，每4小时10/μg，直至患者症状改善，清醒后改为口服；或L-T↓4首次静脉注射300μg，以后每日50μg，至患者清醒后改为口服。如无注射剂可予片剂鼻饲，T↓320～301μg，每，4～6小时一次，以后每6小时5～15μg；或L-T↓4首次100～200μg，以后每日50μg，至患者清醒后改为口服。②保温、供氧、保持呼吸道通畅，必要时行气管切开、机械通气等。③氢化可的松200～300mg/d持续静滴，患者清醒后逐渐减量。④根据需要补液，但是入水量不宜过多。⑤控制感染，治疗原发疾病。

（滕卫平）

第十一章甲状腺炎

第一节亚急性甲状腺炎

亚急性甲状腺炎(subacutethyroiditis)又称为肉芽肿性甲状腺炎(granulomatousthyroiditis)、巨细胞性甲状腺炎(giantcellthyroiditis)和deQuervain甲状腺炎，是一种与病毒感染有关的自限性甲状腺炎，一般不遗留甲状腺功能减退症。

【病因】

本病约占甲状腺疾病的5%，男女发生比例1∶3～6，以40～50岁女性最为多见。本病病因与病毒感染有关，如流感病毒、柯萨奇病毒、腺病毒和腮腺炎病毒等，可以在患者甲状腺组织发现这些病毒，或在患者血清发现这些病毒抗体。10%～20%的病例在疾病的亚急性期发现甲状腺自身抗体，疾病缓解后这些抗体消失，推测它们可能继发于甲状腺组织破坏。

【病理】

甲状腺轻中度肿大。甲状腺滤泡结构破坏，组织内存在许多巨噬细胞，包括巨细胞(giantcell)，所以又称巨细胞甲状腺炎。

【临床表现】

起病前1～3周常有病毒性咽炎、腮腺炎、麻疹或其他病毒感染的症状。甲状腺区发生明显疼痛，可放射至耳部，吞咽时疼痛加重。可有全身不适、食欲减退、肌肉疼痛、发热、心动过速、多汗等。体格检查发现甲状腺轻至中度肿大，有时单侧肿大明显，甲状腺质地较硬，显著触痛，少数患者有颈部淋巴结肿大。

【实验室检查】

根据实验室结果本病可以分为三期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。①甲状腺毒症期：血清T↓3、T↓4升高，TSH降低，↑（131）I摄取率减低（24小时<2%）。这就是本病特征性的血清甲状腺激素水平和甲状腺摄碘能力的“分离现象”。出现的原因是甲状腺滤泡被炎症破坏，其内储存的甲状腺激素释放进入循环，形成“破坏性甲状腺毒症”；而炎症损伤引起甲状腺细胞摄碘功能减低。此期血沉加快，可>100mm/小时。②甲减期：血清T↓3、T↓4逐渐下降至正常水平以下，TSH回升至高于正常值，↑（131）I摄取率逐渐恢复。这是因为储存的甲状腺激素释放殆尽，甲状腺细胞正在处于恢复之中。③恢复期：血清T↓3、T↓4、TSH和↑（131）I摄取率恢复至正常。

【诊断】

诊断依据：①急性炎症的全身症状；②甲状腺轻、中度肿大，中等硬度，触痛显著；③典型患者实验室检查呈现上述三期表现。但是根据患者的就诊时间和病程的差异，实验室检查结果各异。

【治疗】

本病为自限性病程，预后良好。轻型患者仅需应用非甾体抗炎药，如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等；中、重型患者可给予泼尼松每日20～40mg，可分3次口服，能明显缓解甲状腺疼痛，8～10天后逐渐减量，维持4周。少数患者有复发，复发后泼尼松治疗仍然有效。针对甲状腺毒症表现可给予普萘洛尔；针对一过性甲减者，可适当给予左甲状腺素替代。发生永久性甲减者罕见。

第二节自身免疫甲状腺炎

自身免疫甲状腺炎(autoimmunethyroiditis，AIT)主要包括四种类型：①甲状腺肿型，过去称慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本甲状腺炎(Hashimotothyroiditis，HT)，1912年由日本学者HakaruHashimoto首次报告；②甲状腺萎缩型，即萎缩性甲状腺炎(atrophicthyroiditis，AT)；③无症状性甲状腺炎(silentthyroiditis)，也称无痛性甲状腺炎(painlessthyroiditis)，本型临床病程与亚急性甲状腺炎相似，但是无甲状腺疼痛；④产后甲状腺炎(postpartumthyroiditis，PPT)。AIT、Graves病和Graves眼病都属于自身免疫性甲状腺病(AITD)，病因都是源于甲状腺自身免疫。所以部分病例和甲状腺自身抗体出现相互并存，相互转化。本节重点介绍桥本甲状腺炎(HT)。

【病因】

HT是公认的器官特异性自身免疫病，具有一定的遗传倾向，本病的特征是存在高滴度的甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。TPOAb具有抗体依赖介导的细胞毒(ADCC)作用和补体介导的细胞毒作用。细胞毒性T细胞和Th1型细胞因子也参与了炎症损伤的过程。TSH受体刺激阻断性抗体(TSBAb)占据TSH受体，促进了甲状腺的萎缩和功能低下。碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素，随碘摄入量增加，本病的发病率显著增加。特别是碘摄入量增加可以促进隐性的患者发展为临床甲减。

【病理】

HT甲状腺坚硬，肿大。正常的滤泡结构广泛地被浸润的淋巴细胞、浆细胞及其淋巴生发中心代替。甲状腺滤泡孤立，呈小片状，滤泡变小，萎缩，其内胶质稀疏。残余的滤泡上皮细胞增大，胞浆嗜酸性染色，称为Askanazy细胞。这些细胞代表损伤性上皮细胞的一种特征。纤维化程度不等，间质内可见淋巴细胞浸润。发生甲减时，90%的甲状腺滤泡被破坏。病变过程大致分为.三个阶段：①隐性期：甲状腺功能正常，无甲状腺肿或者轻度甲状腺肿，TP(OAb阳性，甲状腺内有淋巴细胞浸润；②甲状腺功能减低期：临床出现亚临床甲减或显性甲减，甲状腺内大量淋巴细胞浸润，滤泡破坏；③甲状腺萎缩期：临床显性甲减，甲状腺萎缩。

【临床表现】

本病是最常见的自身免疫性甲状腺病。国外报告患病率为3%～4%。发病率男性0.8/1000，女性3.5/1000。女性发病率是男性的3～4倍，高发年龄在30～50岁。我国学者报告患病率为1.6%，发病率为6.9/1000。如果将隐性病例包括在内，女性人群的患病率高达1/30～1/10。国内外报告女性人群的TPOAb的阳性率为10%左右。本病早期仅表现为TP(OAb阳性，没有临床症状。病程晚期出现甲状腺功能减退的表现。多数病例以甲状腺肿或甲减症状首次就诊。HT表现为甲状腺中度肿大，质地坚硬，而萎缩性甲状腺炎(AT)则是甲状腺萎缩。

【实验室检查】

甲状腺功能正常时，TP(OAb和TgAb滴度显著增高，是最有意义的诊断指标。发生甲状腺功能损伤时，可出现亚临床甲减（血清TSH增高，TT↓4、FT↓4正常）和临床甲减（血清TSH增高，血清FT↓4、TT↓4减低）。↑（131）I摄取率减低。甲状腺扫描核素分布不均，可见“冷结节”。甲状腺细针穿刺细胞学检查(fine-needleaspirationcytology，FNAC)有助于诊断的确立。

【诊断与鉴别诊断】

凡是弥漫性甲状腺肿大，特别是伴峡部锥体叶肿大，不论甲状腺功能有否改变，都应怀疑HT。如血清TPOAb和TgAb显著增高，诊断即可成立。AT患者甲状腺无肿大，但是抗体显著增高，并且伴甲减的表现。部分病例甲状腺肿质地坚硬，需要与甲状腺癌鉴别。

【治疗】

本病尚无针对病因的治疗措施。限制碘摄入量在安全范围(尿碘100～200μg/L)可能有助于阻止甲状腺自身免疫破坏进展。仅有甲状腺肿、无甲减者一般不需要治疗。左甲状腺素(L-T↓4)治疗可以减轻甲状腺肿，但是尚无证据有阻止病情进展的作用。临床治疗主要针对甲减和甲状腺肿的压迫症状。针对临床甲减或亚临床甲减主要给予LT↓4替代治疗。具体方法参见甲减章节（见本篇第十章）。甲状腺迅速肿大、伴局部疼痛或压迫症状时，可给予糖皮质激素治疗（泼尼松30mg/d，分3次口服，症状缓解后减量）。压迫症状明显、药物治疗后不缓解者，可考虑手术治疗。但是手术治疗发生术后甲减的几率甚高。

第三节产后甲状腺炎

【病因】

产后甲状腺炎(postpartumthyroiditis，PPT)是发生在产后的一种自身免疫性甲状腺炎。目前认为，患者一般存在隐性自身免疫甲状腺炎。妊娠作为诱因促进疾病由亚临床形式转变为临床形式。

【临床表现】

目前各国报告的发病率从1.9%～16.7%不等。我国学者报告的患病率是11.9%，其中临床型PPT7.2%，亚临床型PPT4.7%。本病典型病程分为三个阶段：①甲状腺毒症期：发生在产后6周～6个月，一般持续2～4个月，发生的原因是由于甲状腺细胞炎症损伤，甲状腺激素从甲状腺滤泡漏出进入循环，导致血清甲状腺激素水平增高、血清TSH降低，出现甲状腺毒症的表现；②甲减期：一般持续1～3个月。此时甲状腺滤泡储存的激素已经释放殆尽，损伤的甲状腺细胞又不能制造足够的激素，所以发生甲减；③恢复期：经过自身修复，甲状腺细胞功能恢复，产生足够的激素，甲状腺功能恢复正常，但是有20%的病例其甲减不能恢复而发展为永久性甲减。并不是所有病例都有三期的表现，具有三期表现者约占26%，仅有甲亢表现者约占38%，仅有甲减表现者约占36%。

【实验室检查】

根据病程的甲状腺毒症期、甲减期和恢复期，血清TSH、T↓4、T↓3出现相应的改变。如果做↑（131）I摄取率可以呈现与亚急性甲状腺炎相似的“分离现象”（即血清甲状腺激素水平升高，甲状腺摄↑（131）I能力降低）。但是因为产妇处于哺乳期，不宜做↑（131）I检查。大多数患者TPOAb阳性。但是妊娠的免疫抑制作用减低了抗体的滴度，产后TPOAb的滴度回升。

【诊断和鉴别诊断】

诊断依据：①产后一年之内发生甲状腺功能异常（甲状腺毒症、甲状腺功能减退或两者兼有）；②病程呈现甲亢和甲减的双相变化或自限性；③甲状腺轻、中度肿大，质地中度，但无触痛；④血清TRAb一般阴性。测定TRAb主要是与产后Graves病鉴别。因为分娩也是Graves病复发的诱因之一。

【治疗和预防】

本病呈现自限性经过。甲状腺毒症期一般不需要抗甲状腺药物治疗，症状严重者可给予普萘洛尔对症治疗。甲减期可给予左甲状腺素(L-T↓4)替代治疗。应当定期监测甲状腺功能3～5年，对发生永久性甲减患者给予L-T↓4替代治疗。目前主张对育龄妇女在妊娠前做TPOAb和TSH筛查，TPOAb阳性孕妇PPT的发生率达到60%以上。

（滕卫平）

第十二章甲状腺结节与分化型甲状腺癌

第一节甲状腺结节

甲状腺结节(thyroidnodule)是临床常见病。流行病学调查显示：碘充足地区男性1%和女性的5%在触诊中发现甲状腺结节。应用高清晰度B超，在随机选择的人群中，甲状腺结节的检出率高达19%～67%，女性和老年人群更为多见。检查甲状腺结节的目的是排除或发现甲状腺癌。甲状腺癌在甲状腺结节中的发现率是5%～10%。根据年龄、性别、放射接触史、家族史和其他因素发现率各异。

【病因】

良性甲状腺结节的病因包括：良性腺瘤，局灶性甲状腺炎，多结节性甲状腺肿的突出部分，甲状腺、甲状旁腺和甲状腺舌管囊肿，单叶甲状腺发育不全导致对侧叶增生，手术后或131I治疗后甲状腺残余组织的瘢痕和增生等。除甲状腺组织增生和少数滤泡状腺瘤外，以上原因的结节在核素扫描时都表现为“冷结节”。

【临床表现】

甲状腺结节是甲状腺内的独立病灶。这个病灶可以触及，或者在B超检查下发现这个病灶有区别于周边的组织。B超检查未能证实的结节，即使可以触及，也不能诊断为甲状腺结节。

未触及的结节与可以触及的相同大小的结节具有同等的恶性危险。主要对直径超过1cm的结节做检查，因为这样的结节有甲状腺癌的可能。对于直径<1cm的结节，如果B超有癌性征象、有头颈部放射治疗史和甲状腺癌的家族史时也要进一步检查。

体检集中于甲状腺和颈部淋巴结。与甲状腺癌相关的病史包括：头颈部放射治疗史、骨髓移植的全身放射、一级亲属的甲状腺癌家族史、迅速增长的结节、声音嘶哑、声带麻痹。而同侧颈部淋巴结肿大，结节固定于外周组织则是癌性结节的征象。

【实验室和其他检查】

（一）血清TSH

如果TSH减低，提示结节可能分泌甲状腺激素。进一步做甲状腺核素扫描，检查结节是否具有自主功能。有功能的结节恶性的可能性极小，不必再做细胞学的检查。如果血清TSH增高，提示存在桥本甲状腺炎伴甲状腺功能减退，需要进一步测定甲状腺自身抗体和甲状腺细针抽吸细胞学检查。

（二）甲状腺B超

甲状腺B超是确诊甲状腺结节的必要检查。它可以确定结节的体积，有否囊样变和癌性征象。癌性征象包括：结节微钙化，实体结节的低同声和结节内血管增生。一般认为无回声病灶和均质性高回声病灶癌变危险低。

（三）甲状腺核素扫描

经典使用的核素是↑（131）I、↑（123）I、↑（99m）TcO↓4。根据甲状腺结节摄取核素的多寡，划分为“热结节”、“温结节”和“冷结节”。因为大多数良性结节和甲状腺癌一样吸收核素较少，成为所谓的“冷结节”和“凉结节”，所以诊断价值不大。仅对甲状腺自主高功能腺瘤（热结节）有诊断价值。后者表现为结节区浓聚核素，结节外周和对侧甲状腺无显像。这种肿瘤是良性的。

（四）血清甲状腺球蛋白(Tg)

Tg在许多甲状腺疾病时升高，诊断甲状腺癌缺乏特异性和敏感性。

（五）血清降钙素(calcitonin)

该指标可以在疾病早期诊断甲状腺癌细胞增生和甲状腺髓样癌。

（六）甲状腺细针抽吸细胞学检查(FNAC)

FNAC是诊断甲状腺结节最准确、最经济的方法。FNAC结果与手术病理结果有90%的符合率。仅有5%的假阴性率和5%的假阳性率。当然符合率取决于操作者的成功率，差异较大。FNAC有四个结果：①恶性结节；②疑似恶性结节，主要是滤泡状甲状腺肿瘤，这类结节中15%是恶性的，85%是良性的，依靠细胞学检查区分它们是不可能的；③良性结节；④标本取材不满意。后一种情况需要在B超引导下重复穿刺。多结节甲状腺肿与单发结节具有相同恶变的危险性。如果仅对大的结节行FNAC，往往容易使甲状腺癌漏诊。这时B超的检查显得重要，FNAC要选择具有癌性征象的结节穿刺。

【诊断】

FNAC提示手术的指征：①恶性结节；②实体结节，FNAC多次取材不满意；③疑似恶性结节；④某些结节，特别是有囊样变者，标本取材总是不满意，手术往往证实是恶性。左甲状腺素（L-T↓4）抑制试验对鉴别结节的性质有帮助。L-T↓4抑制血清TSH的水平以后，良性结节可以缩小，恶性结节则无变化。另外，结节直径超过2cm、结节坚硬和年轻病例都提示是癌性结节。

甲状腺结节需要随访。结节增大是恶性的提示，也是重复FNAC检查的指征。B超的准确性优于触诊，所以主张应用B超随访结节的增长情况。对于“增长”尚无明确的定义。但是体积增加20%或者径线增加2mm，都是再行FNAC检查的指征。

【治疗】

关于良性结节的治疗，从多项临床研究证实，在轻度碘缺乏地区，甲状腺激素替代治疗，抑制其血清TSH低于正常水平可以减小结节的体积。但是在碘充足地区的结果不能证实这个结论。

第二节分化型甲状腺癌

甲状腺癌(thyroidcancer)占所有恶性肿瘤的1%。国外报告发病率约为0.5～10/10万。根据肿瘤分化的程度，甲状腺癌根据组织学可以分类为分化型和未分化型。根据组织学来源，分化型甲状腺癌又可以分类为乳头状甲状腺癌(papillarythyroidcarcinoma，PTC)和滤泡状甲状腺癌(follicularthyroidcarcinoma，FTC)，前者占全部甲状腺癌的75%，后者占16%；另有甲状腺髓样癌(medullarythyroidcarcinoma，MTC)，占5%；未分化型甲状腺癌仅占3%。本节重点介绍分化型甲状腺癌。

【病理】

（一）乳头状甲状腺癌(PTC)

生长缓慢，恶性度较低，随年龄增长，肿瘤恶性度增加。病灶可以在腺内扩散和转移至局部淋巴结。显微镜下可见分化良好的柱状上皮呈乳头状突起，细胞核增大，变淡，含有清晰的核内包涵体。部分病例可有嗜酸性细胞质(Hurthlecell)。40%病例可见同心圆的钙盐沉积(psammomabody)，是本癌的诊断特征之一。TSH可以刺激PTC生长。手术见肿瘤包膜完整者，患者寿命正常。如果侵入血管，1/3患者有10年存活率。

（二）滤泡状甲状腺癌(FTC)

恶性程度超过PTC，很少经淋巴结转移，一般通过血行向骨和肺等远处转移。其病理特征是存在小的滤泡，但是滤泡内没有胶质。FTC与滤泡状腺瘤不易区别，仅能够依靠侵入包膜和血管来区分。显微镜下，有的组织形态正常，有的部位仅见到核分裂，常可以见到侵入血管和附近组织。单纯的FTC少见，多数与PTC夹杂成为混合型。FTC经常保留其摄碘、合成甲状腺球蛋白的功能，甚至可以合成甲状腺激素，引起甲亢。FTC这种特征适合采取↑（131）I治疗。

【临床表现】

多见于中年女性和儿童。男女发病比例1：2～3。大约有10%的病例（特别在儿童患者）首发体征是颈部淋巴结肿大。临床表现为单一的甲状腺结节，质地坚硬。B超检查结节直径>1cm，实体性，可以与外周组织清楚地区分。核素扫描为“冷结节”。在多结节性甲状腺肿基础上发生的甲状腺癌，表现为单个突出的、体积较大的、坚硬的，区分于外周组织的结节。

【诊断】

本病术前诊断主要依靠FANC确定。同时必须做颈部淋巴结B超，检查有否转移，这有助外科医生决定术式。MRI、PET、CT等检查对于诊断意义不大，对于体积大、生长迅速或侵人性的肿瘤可以估计甲状腺外组织器官被累及的情况。血清Tg主要用于术后肿瘤复发的监测，术前测定意义不大。

【治疗】

甲状腺癌的手术治疗在外科学教材有关章节讨论。本节重点讨论分化型甲状腺癌(PTC和FTC)治疗的原则，术后的↑（131）I治疗，甲状腺激素抑制治疗和肿瘤复发的监测。根据肿瘤复发的可能，分化型甲状腺癌可以划分为低危型和高危型。发病年龄<45岁，肿瘤直径<1.0cm，没有甲状腺内和腺外播散的证据属于低危型（即TNM分期Ⅰ期），占甲状腺癌的85%。TNM分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的病例都属于高危型（TNM分期即根据肿瘤体积、周围淋巴结受累情况和远处转移的分期）。

（一）手术治疗的原则

美国甲状腺学会(ATA)2006颁布的《甲状腺癌诊治指南》主张：扩大手术切除范围可以改善高危型患者的存活率，推荐对大多数分化型甲状腺癌采取甲状腺全部切除和近全部切除术式。即使在低危型中扩大手术范围，也可以减少肿瘤复发。对于高危型患者外科手术切除的彻底性是预后的重要因素，同时也是保证术后↑（131）I治疗效果的基础条件。转移的淋巴结是肿瘤复发的常见位置，所以对于已经存在颈部淋巴结转移者，要手术切除淋巴结；对于PTC和疑似Hurthle细胞痛应当常规做第Ⅵ组淋巴结切除。

（二）术后↑（131）I扫描检查

目的是检查术后肿瘤残留和转移以及肿瘤复发的情况。小剂量↑（131）I(2～5mCi)扫描检查，也称为诊断性全身扫描(DxWBS)。为了提高检查的敏感性，可以选择在TSH升高条件下做DxWBS。升高TSH的方法有两种：一个是停止服用替代的L-T↓4，另一个是外源性人重组的TSH(rhTSH)刺激；或者两种方法并用。

（三）术后131碘治疗

目的是杀死残留的甲状腺癌细胞灶和转移病灶。大剂量↑（131）I(30～200mCi)，也称为治疗性全身扫描(RxWBS)。其适应证是：①TNM分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ↓A期的病例；②TNM分期的Ⅰ期病例，术中或术后组织学检查发现以下情况之一者也要做RxWBS：肿瘤多病灶、淋巴结转移、甲状腺外转移或者浸润性生长，组织学可见侵入性表现。

（四）术后复查和治疗程序

1.手术治疗后，接受T↓3(liothyronine)替代治疗4周。50～100μg/d，分三次口服。选择T↓3的原因是它的半衰期短，停药两周即可解除对TSH的抑制。

2.停止服用T↓3两周，此期间进低碘饮食。停服T↓3的目的是提升血清TSH的水平，使残留的甲状腺癌组织能够最大程度地摄取放射碘。停服T↓3两周后血清TSH可以达到>50mU/L。

3.停止服用T32周末测定血清Tg，做DxWBS。其目的是检查有否肿瘤残留或转移。如果DxWBS显示甲状腺、颈部和其他组织有核素显像或者血清Tg>2ng/ml，说明肿瘤有残留或者转移，给予RxWBS治疗；如果DxWBS阴性，血清Tg<2ng/ml，则不做RxWBS治疗。开始给予左甲状腺素（L-T↓4）替代治疗，0.15～0.3mg/d。根据抑制血清TSH目标调整L-T↓4替代剂量。（见抑制TSH治疗部分）

4.血清TSH水平达标后每6～12个月监测血清Tg一次(同时测TgAb)，保持血清Tg水平在2ng/ml以下。每12个月做一次DxWBS检查肿瘤有否复发。

（五）抑制TSH治疗

分化型甲状腺癌的细胞膜表面表达TSH受体，并且对TSH刺激发生反应，使甲状腺癌组织复发和增生。通过超生理剂量的T↓4抑制血清TSH水平，可以减少肿瘤复发的危险。所以术后患者要长期接受L-T↓1替代治疗。目的是一方面供应机体甲状腺激素的需求，另一方面抑制肿瘤的复发。拟实现这两个目的，L-T↓4的剂量要大于治疗甲减的替代剂量。

TSH抑制治疗的目标是：①持续肿瘤组织存在的患者，在没有特殊禁忌证情况下，血清TSH应当维持在<0.1mU/L；②临床无症状的高危型患者，血清TSH应当维持在0.1～0.5mU/L，5～10年；③临床无症状的低危型患者，TSH应当维持在0.3～2.0mU/L，5～10年。超生理剂量的T↓4治疗的副作用包括亚临床甲亢，加重缺血性心脏病、心房纤颤和闭经后妇女的骨质疏松。

（六）肿瘤复发的监测

大约5%～20%的分化型甲状腺癌发生局部复发，10%～18%发生远隔转移。复发大多发生在手术后2～3年，包括局部复发和远隔转移。少数病例的转移发生在术后多年以后，所以需要终生随访。血清Tg对于检测分化型甲状腺癌复发具有高度的敏感性和特异性，特别是术后和131I治疗后。预测肿瘤残余或复发的Tg切割值是2ng/ml。

血清Tg有三种评价方法：①L-T↓4替代状态下测定（即TSH抑制状态下的Tg水平）；②撤除替代的L-T↓4状态下测定；③外源性rhTSH刺激下测定。后两种方法是在升高TSH状态下测定Tg，增加了检测的敏感性。TSH抑制状态下的Tg测定不能证实小的肿瘤复发。

判断无肿瘤组织残留的标准：患者经甲状腺全部切除或近全部切除，加之↑（131）I治疗后，有下述的检查结果：①无肿瘤存在的临床证据；②颈部淋巴结B超检查阴性；③无肿瘤存在和转移的影像学证据(DDxWBS阴性）；④在TSH抑制状态和TSH升高状态两种情况下，血清Tg检测不到。对于低危型患者的随访，在他们接受甲状腺全部切除和放射碘治疗以后，监测方法主要是测定血清Tg（L-T↓4替代，TSH抑制状态下）和颈部B超。在临床无症状，接受L-T↓6个月替代治疗后，应当做撤除L-T↓4后的Tg测定；如果有条件，在治疗后12个月做rhTSH刺激后的血清Tg测定。TgAb存在于25%的甲状腺癌患者和10%的普通人群，它可以假性降低Tg值。

（滕卫平）

第十三章库欣综合征

库欣综合征(Cushing综合征，Cushing’ssyndrome)为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌亢进所引起的临床类型，称为库欣病(Cushing病，Cushing’sdisease)。

Cushing综合征的病因分类如下：

1.依赖ACTH的Cushing综合征包括：①Cushing病：指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生。垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；②异位ACTH综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生。

2.不依赖ACTH的Cushing综合征包括：①肾上腺皮质腺瘤；②肾上腺皮质癌；③不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；④不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。

【临床表现】

Cushing综合征有数种类型：①典型病例：表现为向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹等，多为垂体性Cushing病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型。②重型：主要特征为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒，由于癌肿所致重症，病情严重，进展迅速，摄食减少。③早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不够显著。全身情况较好，尿游离皮质醇明显增高。④以并发症为主就诊者，如心衰、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等，年龄较大，Cushing综合征易被忽略。⑤周期性或间歇性：机制不清，病因难明，一部分病例可能为垂体性或异位ACTH性。

典型病例的表现如下：

（一）向心性肥胖、满月脸、多血质

面圆而呈暗红色，胸、腹、颈、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢显得相对瘦小。多血质与皮肤菲薄、微血管易透见有时与红细胞数、血红蛋白增多有关（皮质醇刺激骨髓）。

（二）全身及神经系统

肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，如情绪不稳定、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。

（三）皮肤表现

皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起瘀斑。下腹两侧、大腿外侧等处出现紫纹（紫红色条纹，由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手、脚、指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。异位ACTH综合征者及较重Cushing病患者皮肤色素沉着加深。

（四）心血管表现

高血压常见，与肾素-血管紧张素系统激活，对血管活性物质加压反应增强、血管舒张系统受抑制及皮质醇可作用于盐皮质激素受体等因素有关。同时，常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。

（五）对感染抵抗力减弱

长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，肺部感染多见；化脓性细菌感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、感染中毒症。患者在感染后，炎症反应往往不显著，发热不高，易于漏诊而造成严重后果。

（六）性功能障碍

女性患者由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，大多出现月经减少、不规则或停经；痤疮常见；明显男性化（乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大）者少见，如出现，要警惕肾上腺皮质癌。男性患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软，此与大量皮质醇抑制垂体促性腺激素有关。

（七）代谢障碍

大量皮质醇促进肝糖原异生，并有拮抗胰岛素的作用，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝葡萄糖输出增加，引起糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病。明显的低血钾性碱中互主要见于肾上腺皮质痛和异位ACTH综合征。低血钾使患者乏力加重，引起肾浓缩功能障碍。部分患者因潴钠而有水肿。病程较久者出现骨质疏松，脊椎可发生压缩畸形，身材变矮，有时呈佝偻、骨折。儿童患者生长发育受抑制。

【各种类型的病因及临床特点】

（一）依赖垂体ACTH的Cushing病

最常见，约占Cushing综合征的70%，多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病。垂体病变最多见者为ACTH微腺瘤(直径<10mm)，约见于80%Cushing病患者。大部分病例在切除微腺瘤后可治愈；ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH（促ACTH释放激素）兴奋。约10%患者为ACTH大腺瘤，伴肿瘤占位的症状及视交叉受压迫的表现，可有鞍外伸展。少数为恶性肿瘤，伴远处转移。少数患者垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱。双侧肾上腺皮质弥漫性增生，主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大，有时分泌雄激素的网状带细胞亦增生。一部分患者呈结节性增生。

（二）异位ACTH综合征

参阅本篇第十九章。

临床上可分为二型：①缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似依赖垂体ACTH的Cushing病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型Cushing综合征表现，血ACTH，血、尿皮质醇升高特别明显。

（三）肾上腺皮质腺瘤

约占Cushing综合征的15%～20%，多见于成人，男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形，直径大多3～4cm，包膜完整。起病较缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表现少见。

（四）肾上腺皮质癌

占Cushing综合征5%以下，病情重，进展快。瘤体积大，直径5～6cm或更大，肿瘤浸润可穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。呈现重度Cushing综合征表现，伴显著高血压、低血钾。可同时产生雄激素，女性呈多毛、痤疮、阴蒂肥大。可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检有时可触及肿块，左侧者可使肾向下移位，转移至肝者伴肝大。

（五）不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生

又称原发性色素性结节性肾上腺病。患者多为儿童或青年，一部分患者的临床表现同一般Cushing综合征；另一部分为家族性，呈显性遗传，往往伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤，睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等，称为Carney综合征。患者血中ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制。肾上腺体积正常或轻度增大。含许多结节，小者仅显微镜下可见，大者直径可达5mm，多为棕色或黑色，也可为黄棕色、蓝黑色。发病机制目前已知与蛋白激酶A的调节亚基1a(PRKAR1A)发生突变有关。在多种肽类激素及神经递质通过与G蛋白偶联的膜受体信号转导通路中，PRKAR1A对蛋白激酶A的活性起抑制性调控作用，当其发生突变时，信号转导通路被激活，于是体内多种组织出现功能增强，细胞增殖。

（六）不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生

双侧肾上腺增大，含有多个直径在5mm以上的良性结节，一般为非色素性。垂体CT、MRI检查皆无异常发现。病情进展较腺瘤患者为缓。其病因现知与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关，包括抑胃肽(GIP)、黄体生成素/绒膜促性腺激素(LH/HCG)等的受体。这些受体在被相应配体激活后使肾上腺皮质产生过量的皮质醇。受体异位表达所致的Cushing综合征有一些特点，如GIP引起者餐后皮质醇分泌增多，而在清晨空腹时血皮质醇浓度并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者Cushing综合征的症状在妊娠期及绝经后出现。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断依据

1.临床表现有典型症状体征者，从外观即可作出诊断，但早期的以及不典型病例，特征性症状不明显或未被重视，而以某一系统症状就医者易于漏诊。

2.各型Cushing综合征共有的糖皮质激素分泌异常皮质醇分泌增多，失去昼夜分泌节律，且不能被小剂量地塞米松抑制。①尿17-羟皮质类固醇（简称17-羟）在55μmol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上时，诊断意义更大。②尿游离皮质醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量为130～304nmol/24h，均值为(207±44)nmol/24h)]，因其能反映血中游离皮质醇水平，且少受其他色素干扰，诊断价值优于尿17羟。③小剂量地塞米松抑制试验：每6小时口服地塞米松0.5mg，或每8小时服0.75mg，连服2天，第二天尿17-羟不能被抑制到对照值的50%以下，或游离皮质醇不能抑制在55nrnol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：测第1日血浆皮质醇作为对照值，当天午夜口服地塞米松img，次日晨血浆皮质醇不受明显抑制，不低于对照值的50%。④血浆皮质醇正常成人早晨8时均值为(276±66)nmol/L(范围165～441nmol/L)；下午4时均值为(129.6±52.1)nmol/L(范围55～248nmoi/L)；夜12时均值为（96.5±33.1）nmol/L(范围55～138nmol/L)。患者血皮质醇浓度早晨高于正常，晚上不明显低于清晨（表示正常的昼夜节律消失）。

（二）病因诊断

甚为重要，不同病因患者的治疗不同，需熟悉掌握上述各型的临床特点，配合影像学检查，血、尿皮质醇增高程度，血ACTH水平（增高或仍处于正常范围提示为ACTH依赖型，如明显降低则为非ACTH依赖型）及动态试验结果往往可作出正确的病因诊断及处理。最困难者为垂体性Cushing病和异位ACTH综合征中缓慢发展型的鉴别；需时时警惕异位ACTH综合征的可能性，患者血ACTH，血、尿皮质醇增高较为明显，大剂量地塞米松抑制试验抑制作用较差。胸部病变占异位ACTH综合征的60%左右，常规摄X线胸片，必要时做胸部CT薄层(5mm)检查，如仍未发现病变做腹部影像学检查。

不同病因引起的Cushing综合征的鉴别见表7-13-1。

（三）鉴别诊断

①肥胖症患者可有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，腹部可有条纹（大多数为白色，有时可为淡红色，但较细）。尿游离皮质醇不高，血皮质醇昼夜节律保持正常。②酗酒兼有肝损害者可出现假性Cushing综合征，包括临床症状，血、尿皮质醇分泌增高，不能被小剂量地塞米松抑制，在戒酒一周后，生化异常即消失。③抑郁症患者尿游离皮质醇、17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇可增高，也不能被地塞米松正常地抑制，但无Cushing综合征的临床表现。

【治疗】

应根据不同的病因作相应的治疗。

（一）Cushing病

1.经蝶窦切除垂体微腺瘤为治疗本病的首选疗法。于大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤后可治愈，少数患者手术后可复发。手术创伤小，并发症较少，术后可发生暂时性垂体肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素，直至垂体肾上腺功能恢复正常。

2.如经蝶窦手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某种原因不能作垂体手术，对病情严重者，宜作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术，术后作激素替代治疗。术后应作垂体放疗，最好用直线加速器治疗。如不作垂体放疗，术后发生Nelson综合征的可能性较大，表现为皮肤黏膜色素沉着加深，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。

对病情较轻者以及儿童病例，可作垂体放疗，在放疗奏效之前用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。

3.对垂体大腺瘤患者，需作开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除，为避免复发，可在术后辅以放射治疗。

4.影响神经递质的药物可作辅助治疗，对于催乳素升高者，可试用溴隐亭治疗。此外，还可用血清素拮抗药赛庚啶，γ-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Nelson综合征，可取得一些效果。

5.经上述治疗仍未满意奏效者可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时行双侧肾，上腺切除术，术后激素替代治疗。

（二）肾上腺腺瘤

手术切除可获根治，经腹腔镜切除一侧肿瘤可加速手术后的恢复。腺瘤大多为单侧l性，术后需较长期使用氢化可的松（每日约20～30mg）或可的松(每日约25.0～37.5mg)作替代治疗，因为长时期高皮质醇血症抑制垂体及健侧肾上腺的功能。在肾上腺功能逐渐恢复时，可的松的剂量也随之递减，大多数患者于6个月至1年或更久可逐渐停用替代治疗。

（三）肾上腺腺癌

应尽可能早期作手术治疗。未能根治或已有转移者用肾上腺皮质激素合成阻滞药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生量。

（四）不依赖ACTH的小结节性或大结节性双侧肾上腺增生

作双侧肾上腺切除术，术后作激素替代治疗。

（五）异位ACTH综合征

应治疗原发性恶性肿瘤，视具体病情做手术、放疗和化疗。如能根治，Cushing综合征可以缓解；如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药。

（六）阻滞肾上腺皮质激素合成的药物

①米托坦(双氯苯二氯乙烷，o，p’-DDD)：可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死，主要用于肾上腺癌。开始每天2～6g，分3～4次口服，必要时可增至每日8～10g，直到临，床缓解或达到最大耐受量，以后再减少至无明显不良反应的维持量。用药期间为避免肾上腺皮质功能不足，需适当补充糖皮质激素。不良反应有食欲减退、恶心、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。②美替拉酮(SU4885，metyrapone)：能抑制肾上腺皮质11β羟化酶，从而抑制皮质醇的生物合成，每天2～6g，分3～4次口服。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐等。③氨鲁米特(aminoglutethimide)：此药能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，故皮质激素的合成受阻，对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效，每日用量为0.75～1.0g，分次口服。④酮康唑(ketoconazole)：可使皮质醇类固醇产生量减少，开始时每日1000～1200mg，维持量每日600～800mg。治疗过程中需观察肝功能，少数患者可出现严重肝功能损害。

（七）Cushing综合征患者进行垂体或肾上腺手术前后的处理

一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后需要妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6小时1次100mg，次日起剂量渐减，5～7天可视病情改为口服生理维持剂量。剂量和疗程应根据疾病的病因、手术后临床状况及肾上腺皮质功能检查而定。

【预后】

经有效治疗后，病情可望在数月后逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，尿糖消失，月经恢复，甚至可受孕。精神状态也有好转，血压下降。如病程已久，肾血管已有不可逆的损害者，则血压不易下降到正常。癌的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除，预后良好。Cushing病患者治疗后的疗效不一，应定期观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。如患者皮肤色素沉着逐渐增深，提示有Nelson综合征的可能性。

（陈家伦）

第十四章原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症（primaryaldosteronism，简称原醛症）是由肾上腺皮质病变致醛固酮分泌增多所致，属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症。以往对高血压伴低血钾者进行检查，此症患病率约占高血压患者0.4%～2.0%，近年采用血浆醛固酮/血浆肾素活性比值对血钾正常的高血压病患者进行筛查，发现近10%以上为原发性醛固酮增多症。

【病因分类】

（一）醛固酮瘤

多见，大多为一侧腺瘤，直径大多介于1～2cm。患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。少数腺瘤患者对站立位所致肾素升高呈醛固酮增多，称为肾素反应性腺瘤。

（二）特发性醛固酮增多症（简称特醛症）

亦多见。双侧肾上腺球状带增生，有时伴结节。病因可能与对血管紧张素Ⅱ的敏感性增强有关，血管紧张素转换酶抑制剂可使患者醛固酮分泌减少，高血压、低血钾改善。少数患者双侧肾上腺结节样增生，对兴奋肾素-血管紧张素系统的试验（如直立体位，限钠摄入，注射利尿药等）及抑制性试验（如高钠负荷等）均无反应，称为原发性肾上腺增生所致原醛症。

（三）糖皮质激素可治性醛固酮增多症(GRA)

多于青少年期起病，可为家族性，以常染色体显性方式遗传，也可为散发性，肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质激素数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常。发病机制为：正常时醛固酮合成酶基因在肾上腺球状带表达，受血管紧张素Ⅱ调控，11β-羟化酶在束状带表达，受ACTH调控。在GRA中，11β-羟化酶基因5’端调控序列和醛固酮合成酶基因的编码序列融合形成一嵌合基因，此基因产物具有醛固酮合成酶活性，在束状带表达，受ACTH而不受血管紧张素Ⅱ调控。目前已可用分子生物学技术检测此嵌合基因。

（四）醛固酮癌

少见，为分泌大量醛固酮的肾上腺皮质癌，往往还分泌糖皮质激素、雄激素。肿瘤体积大，直径多在5cm以上，切面常显示出血，坏死。

（五）迷走的分泌醛固酮组织

少见，可发生于肾内的肾上腺残余或卵巢、睾丸肿瘤。

【病理生理】

过量醛固酮引起潴钠、排钾、细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内及血循环钠离子浓度增加，血管对去甲肾上腺素的反应加强等原因引起高血压。细胞外液扩张，引起体内排钠系统的反应，肾近曲小管重吸收钠减少，心钠肽分泌增多，从而使钠代谢达到近于平衡的状态。此种情况称为对盐皮质激素的“脱逸”现象。大量失钾引起一系列神经、肌肉、心脏及肾的功能障碍。细胞内钾离子丢失后，钠、氢离子增加，细胞内pH下降，细胞外液氢离子减少，pH上升呈碱血症。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出，故可出现肢端麻木和手足搐搦。醛固酮还可直接作用于心血管系统，对心脏结构和功能有不良影响。

【临床表现】

原醛症的发展可分为以下阶段：①早期：仅有高血压，无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升；②高血压，轻度钾缺乏期：血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下（如用利尿药）出现低血钾;③高血压，严重钾缺乏期。主要临床表现如下：

（一）高血压

为最常出现的症状，随着病情进展，血压渐高，对常用降血压药效果不及一般原发性高血压，部分患者可呈难治性高血压，出现心血管病变、脑卒中。

（二）神经肌肉功能障碍

①肌无力及周期性瘫痪：血钾愈低，肌肉受累愈重。常见诱因为劳累，或服用氢氯噻嗪、呋塞米等促进排钾的利尿药。麻痹多累及下肢，严重时累及四肢，甚而出现呼吸、吞咽困难。②肢端麻木，手足搐搦。在低钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，手足搐搦可较轻或不出现，而在补钾后，手足搐搦变得明显。

（三）肾脏表现

①慢性失钾致肾小管上皮细胞呈空泡变性，浓缩功能减退，伴多尿，尤其夜尿多，继发口渴、多饮；②常易并发尿路感染；③尿蛋白增多，少数发生肾功能减退。

（四）心脏表现

①心电图呈低血钾图形：Q-T间期延长，T波增宽、降低或倒置，U波明显，T、U波相连成驼峰状。②心律失常：较常见者为阵发性室上性心动过速，最严重时可发生心室颤动。

（五）其他表现

儿童患者有生长发育障碍，与长期缺钾等代谢紊乱有关。缺钾时胰岛素的释放减少，作用减弱，可出现糖耐量减低。

【实验室检查】

（一）血、尿生化检查

①低血钾：一般在2～3mmol/L，严重者更低。低血钾往往呈持续性，也可为间歇性。早期患者血钾正常。②高血钠：血钠一般在正常高限或略高于正常。③碱血症：血pH和CO↓2结合力为正常高限或略高于正常。④尿钾高：在低血钾条件下(低于3.5mmol/L)，尿钾仍在25mmol/24h以上。

（二）尿液检查

①尿pH为中性或偏碱性；②尿比重较为固定而减低，往往在1.010～1.018之间，少数患者呈低渗尿；③部分患者有蛋白尿，少数发生肾功能减退。

（三）醛固酮测定

血浆醛固酮浓度及尿醛固酮排出量受体位及钠摄入量的影响，立位及低钠时升高。原醛症中血浆、尿醛固酮皆增高。正常成人参考值：血浆醛固酮卧位时50～250pmol/L，立位时80～970pmol/L（血浆醛固酮pmol/L换算成ng/dl时除以27.7）；尿醛固酮于钠摄入量正常时6.4～86nmol/d，低钠摄入时47～122nmol/d，高钠摄入时0～13.9nmol/d。原醛症伴严重低血钾者，醛固酮分泌受抑制，血、尿醛固酮增高可不太严重，而在补钾后，醛固酮增多更为明显。

（四）肾素、血管紧张素Ⅱ测定

患者血浆肾素、血管紧张素Ⅱ基础值降低，有时在可测范围之下。正常参考值前者为(0.55±0.09)pg/(ml·h)，后者为(26.0±1.9)pg/ml。经肌内注射呋塞米(0.7mg/kg体重）并在取立位2小时后，正常人血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较基础值增加数倍，兴奋参考值分别为(3.48±0.52)pg/(ml·h)及(45.0±6.2)pg/ml。原醛症患者兴奋值较基础值只有轻微增加或无反应。醛固酮瘤患者肾素、血管紧张素受抑制程度较特发性原醛症更显著。醛固酮高而肾素、血管紧张素Ⅱ低为原醛症的特点，血浆醛固酮(ng/dl)/血浆肾素活性[ng/(ml·h)]比值大于30提示原醛症可能性，大于50具有诊断意义。

【诊断与病因诊断】

高血压及低血钾的患者，血浆及尿醛固酮高，而血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低，螺内酯能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压，则诊断可成立。须进一步明确病因，主要鉴别醛固酮瘤及特发性原醛症，也需考虑少见的病因。醛固酮瘤一般较特醛症者为重，低血钾、碱中毒更为明显，血、尿醛固酮更高。

（一）动态试验（主要用于鉴别醛固酮瘤与特醛症）

上午直立位前后血浆醛固酮浓度变化：正常人在隔夜卧床，上午8时测血浆醛固酮，继而保持卧位到中午12时，血浆醛固酮浓度下降，和血浆ACTH、皮质醇浓度的下降相一致；如取立位时，则血浆醛固酮上升，这是由于站立后肾素-血管紧张素升高的作用超过ACTH的影响。特醛症患者在上午8时至12时取立位时血浆醛固酮上升明显，并超过正常人，主要由于患者站立后血浆肾素有轻度升高，加上此型对血管紧张素的敏感性增强所致；醛固酮瘤患者在此条件下，血浆醛固酮不上升，反而下降，这是因为患者肾素-血管紧张素系统受抑制更重，立位后也不能升高，而血浆ACTH浓度下降的影响更为明显。

（二）影像学检查

可协助鉴别肾上腺腺瘤与增生，并可确定腺瘤的部位。肿瘤体积特大，直径达5cm或更大者，提示肾上腺癌。

1.肾上腺B型超声检查对直径大于1.3cm以上的醛固酮瘤可显示出来，小腺瘤则难以和特发性增生相鉴别。

2.肾上腺CT和MRI高分辨率的CT可检出小至直径为5mm的肿瘤，但较小的肿瘤如果完全被正常组织所包围时，则检出较为困难。特醛症在CT扫描时表现为正常或双侧弥漫性增大。MRI也可用于醛固酮瘤的定位诊断，有认为MRI对醛固酮瘤检出的敏感性较CT高，但特异性较CT低。

（三）肾上腺静脉血激素测定

如上述方法皆不能确定病因，可作肾上腺静脉导管术采双侧肾上腺静脉血测定醛固酮/皮质醇比值，此法有助于确定单侧或双侧肾上腺醛固酮分泌过多。

【鉴别诊断】

对于有高血压、低血钾的患者，鉴别诊断至为重要，误诊将导致错误的治疗。需加以鉴别的疾病有以下数类。

（一）非醛固酮所致盐皮质激素过多综合征

患者呈高血压、低血钾性碱中毒，肾素-血管紧张素系统受抑制，但血、尿醛固酮不高，反而降低。按病因可再分为2组：

1.真性盐皮质激素过多综合征患者因合成肾上腺皮质激素酶系缺陷，导致产生大量具盐皮质激素活性的类固醇（去氧皮质酮DOC)。应采用糖皮质激素补充治疗。

(1)17-羟化酶缺陷：出现以下生化及临床异常：①性激素（雄激素及雌激素）的合成受阻，于女性（核型为46，XX者）引起性幼稚症，于男性（核型为46，XY者）引起假两性畸形。②糖皮质激素合成受阻，血、尿皮质醇低，血17-羟孕酮低，血ACTH升高。③盐皮质激素合成途径亢进，伴孕酮、DOC、皮质酮升高，引起潴钠、排钾、高血压、高血容量，抑制肾素-血管紧张素活性，导致醛固酮合成减少。

(2)11β-羟化酶缺陷：引起以下生化及临床症状：①血、尿皮质醇低，ACTH高。②雄激素合成被兴奋，男性呈不完全性性早熟，伴生殖器增大;女性出现不同程度男性化，呈假两性畸形。③11争羟化酶阻滞部位前的类固醇：DOC产生增多，造成盐皮质激素过多综合征。

上述两种酶系缺陷皆伴有双侧肾上腺增大，可被误诊为增生型醛固酮增多症，甚至有误行肾上腺切除术者。

2.表象性盐皮质激素过多综合征(apparentmineralocorticoidexcess，AME)其病因为先天性11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)缺陷。表现为严重高血压，低血钾性碱中毒，多见于儿童和青年人。可发生抗维生素D的佝偻病，此由于盐皮质激素活性所致高尿钙。此病用螺内酯治疗有效，但此药的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其长期应用，尤其是儿童、少年患者。用地塞米松部分患者可奏效。糖皮质激素受体(GR)与盐皮质激素受体(MR)的结构相近，皮质醇可与MR结合，并使之激活，但在正常时，于肾小管上皮细胞处11β-HSD使皮质醇转变为皮质素而失去活性。而在AME中，11β-HSD有缺陷，皮质醇得以作用于MR，引起盐皮质激素过多的临床表现。患者尿17-羟及游离皮质醇排出量远较正常为低，但血浆皮质醇正常，这是由于皮质醇的灭活、清除减慢，每日分泌量减少。此外，尿中皮质素代谢物/皮质醇代谢物比值降低。

（二）Liddle综合征

此为一常染色体显性遗传疾病，患者呈高血压、肾素受抑制，但醛固酮低，并常伴低血钾，用螺内酯无效，表明病因非盐皮质激素过多。阻止肾小管上皮细胞重吸收钠并排泄钾的药物，如阿米洛利、氨苯蝶啶可纠正低血钾，降低血压。此症的病因为上皮细胞钠通道异常，突变使通道处于激活状态，导致钠重吸收过多及体液容量扩张。治疗可用阿米洛利10mg，每日服2～3次，或氨苯蝶啶100mg，每日服3次；待血钾、血压恢复正常后，改用维持量，前者2.5～5mg，每日服2～3次，后者50mg每口服1～2次。

（三）伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症

肾素活性过高所致继发性醛固酮增多症可伴高血压、低血钾，需与原醛症鉴别。肾素过多症又可分为原发性或继发性。原发性者由分泌肾素肿瘤所引起，继发性者因肾缺血所致。

1.分泌肾素的肿瘤多见于青年人，高血压、低血钾皆甚为严重，血浆肾素活性特高。肿瘤可分为两类：①肾小球旁细胞肿瘤;②Wilm's瘤及卵巢肿瘤。

2.继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多包括：①高血压病的恶性型，肾普遍缺血，伴肾素增多，部分患者可呈低血钾，血压高，进展快，常有氮质血症或尿毒症。一般无碱中毒，由于肾功能不良，可有酸中毒。②肾动脉狭窄所致高血压，进展快，血压高，在上腹中部或肋脊角区可闻及血管杂音。由全身性、多发性大动脉炎所致者可在颈部、腋部听到血管杂音或一侧桡动脉搏动减弱或不能触及。放射性核素肾图示患者肾功能异常。肾动脉造影可确诊。③一侧肾萎缩，也可引起严重高血压及低血钾。

【治疗】

醛固酮瘤的根治方法为手术切除。特发性增生者手术效果差，应采用药物治疗。有时难以确定为腺瘤或特发性增生，可先用药物治疗，继续观察，定期作影像学检查，有时原来未能发现的小腺瘤，在随访过程中可显现出来。

（一）手术治疗

切除醛固酮腺瘤。术前宜用低盐饮食、螺内酯作准备，以纠正低血钾，并减轻高血压。每日螺内酯120～240mg，分次口服，待血钾正常，血压下降后，减至维持量时，即进行手术。术中静脉滴注氢化可的松100～300mg，术后逐步递减，约一周后停药。腺瘤手术效果较好，术后电解质紊乱得以纠正，多尿、多饮症状消失，大部分患者血压降至正常，其余患者血压也有所下降。

（二）药物治疗

对于不能手术的肿瘤患者以及特发性增生型患者，用螺内酯治疗，用法同手术前准备。长期应用螺内酯可出现男子乳腺发育、阳痿，女子月经不调等不良反应，可改为氨苯蝶啶或阿米洛利，以助排钠潴钾。必要时加用降血压药物。

钙拮抗药可使一部分原醛症患者醛固酮产生量减少，血钾和血压恢复正常，因为醛固酮的合成需要钙的参与。对特醛症患者，血管紧张素转换酶抑制剂也可奏效。

对GRA，可用糖皮质激素治疗，通常成人用地塞米松每日0.5～lmg，用药后3～4周症状缓解，一般血钾上升较快而高血压较难纠正，可加用其他降血压药治疗，如钙拮抗药等。于儿童，地塞米松的剂量约为0.05～0.1mg/(kg·d)，也可用氢化可的松12～15mg/m↑2体表面积，分3次服用，后者对儿童生长发育的影响较小。

醛固酮癌预后不良，发现时往往已失去手术根治机会，化疗药物如米托坦、氨鲁米特、酮康唑等可暂时减轻醛固酮分泌过多所致的临床症状，但对病程演进无明显改善。

（陈家伦）

第十五章原发性慢性肾上腺皮质功能减退症

原发性慢性肾上腺皮质功能减退症(chronicadrenocorticalhypofunction)，又称Addison病，由于双侧肾上腺的绝大部分被毁所致。继发性者由下丘脑-垂体病变引起。

【病因】

（一）感染

肾上腺结核为常见病因，常先有或同时有其他部位结核病灶如肺、肾、肠等。肾上腺被上皮样肉芽肿及干酪样坏死病变所替代，继而出现纤维化病变，肾上腺钙化常见。肾上腺真菌感染的病理过程与结核性者相近。艾滋病后期可伴有肾上腺皮质功能减退，多为隐匿性，一部分可有明显临床表现。坏死性肾上腺炎常由巨细胞病毒感染引起。严重脑膜炎球菌感染可引起急性肾上腺皮质功能减退症。严重败血症，尤其于儿童可引起肾上腺内出血伴功能减退。

（二）自身免疫性肾上腺炎

两侧肾上腺皮质被毁，呈纤维化，伴淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润，髓质一般不受毁坏。大多数患者血中可检出抗肾上腺的自身抗体。近半数患者伴其他器官特异性自身免疫病，称为自身免疫性多内分泌腺体综合征(autoimmunepolyendocrinesyndrome，APS)，多见于女性；而不伴其他内分泌腺病变的单一性自身免疫性肾上腺炎多见于男性。APSⅠ型见于儿童，主要表现为肾上腺功能减退，甲状旁腺功能减退及黏膜皮肤白念珠菌病，性腺（主要是卵巢）功能低下，偶见慢性活动性肝炎、恶性贫血。此综合征呈常染色体隐性遗传。APSⅡ型见于成人，主要表现为肾上腺功能减退、自身免疫性甲状腺病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、Graves病）、1型糖尿病，呈显性遗传。

（三）其他较少见病因

恶性肿瘤转移、淋巴瘤、白血病浸润、淀粉样变性、双侧肾上腺切除、放射治疗破坏、肾上腺酶系抑制药如美替拉酮、氨鲁米特、酮康唑或细胞毒药物如米托坦(o，p'DDD)的长期应用、血管栓塞等。

肾上腺脑白质营养不良症(adrenoleucodystrophy)为先天性长链脂肪酸代谢异常疾病，脂肪酸β-氧化受阻，累及神经组织与分泌类固醇激素的细胞，致肾上腺皮质及性腺功能低下，同时出现神经损害。

【临床表现】

最具特征性者为全身皮肤色素加深，暴露处、摩擦处、乳晕、瘢痕等处尤为明显，黏膜色素沉着见于齿龈、舌部、颊黏膜等处，系垂体ACTH、黑素细胞刺激素(MSH)分泌增多所致。

其他症状包括：①神经、精神系统：乏力，淡漠，疲劳，重者嗜睡、意识模糊，可出现精神失常。②胃肠道：食欲减退，嗜咸食，胃酸过少，消化不良；有恶心，呕吐，腹泻者，提示病情加重；③心血管系统：血压降低，心脏缩小，心音低钝；可有头昏、眼花、直立性昏厥。④代谢障碍：糖异生作用减弱，肝糖原耗损，可发生低血糖症状。⑤肾：排泄水负荷的能力减弱，在大量饮水后可出现稀释性低钠血症；糖皮质激素缺乏及血容量不足时，抗利尿激素的释放增多，也是造成低血钠的原因。⑥生殖系统：女性阴毛、腋毛减少或脱落、稀疏，月经失调或闭经，但病情轻者仍可生育；男性常有性功能减退。⑦对感染、外伤等各种应激的抵抗力减弱，在发生这些情况时，可出现肾上腺危象。⑧如病因为结核且病灶活跃或伴有其他脏器活动性结核者，常有低热、盗汗等症状，体质虚弱，消瘦更严重。本病与其他自身免疫病并存时，则伴有相应疾病的临床表现。

肾上腺危象：危象为本病急骤加重的表现。常发生于感染、创伤、手术、分娩、过劳、大量出汗、呕吐、腹泻、失水或突然中断肾上腺皮质激素治疗等应激情况下。表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常、常有高热、低血糖症、低钠血症，血钾可低可高。如不及时抢救，可发展至休克、昏迷、死亡。

【实验室检查】

（一）血液生化

可有低血钠、高血钾。脱水严重时低血钠可不明显，高血钾一般不重，如甚明显需考虑肾功能不全或其他原因。少数患者可有轻度或中度高血钙（糖皮质激素有促进肾、肠排钙作用），如有低血钙和高血磷则提示同时合并有甲状旁腺功能减退症。脱水明显时有氮质血症，可有空腹低血糖，糖耐量试验示低平曲线。

（二）血常规检查

常有正细胞正色素性贫血，少数患者合并有恶性贫血。白细胞分类示中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，嗜酸性粒细胞明显增多。

（三）激素检查

1.基础血、尿皮质醇、尿17-羟皮质类固醇测定常降低，但也可接近正常。

2.ACTH兴奋试验静脉滴注ACTH25U，维持8小时，观察尿17-羟皮质类固醇和（或）皮质醇变化，正常人在兴奋第一天较对照日增加1～2倍，第二天增加1.5～2.5倍。快速法适用于病情较危急，需立即确诊，补充糖皮质激素的患者。在静注人工合成ACTH(1～24)0.25mg前及后30分钟测血浆皮质醇，正常人血浆皮质醇增加276～552nmol/L。对于病情较严重，疑有肾上腺皮质功能不全者，同时用静注（或静滴）地塞米松及ACTH，在注入ACTH前、后测血浆皮质醇，如此既可进行诊断检查，又可同时开始治疗。

3.血浆基础ACTH测定明显增高，超过55pmol/L，常介于88～440pmol/L（正常人低于18pmol/L），而继发性肾上腺皮质功能减退者，ACTH浓度降低。

（四）影像学检查

X线摄片、CT或MRI检查于结核病患者可示肾上腺增大及钙化阴影。其他感染、出血、转移性病变在CT扫描时也示肾上腺增大，而自身免疫病所致者肾上腺不增大。

【诊断与鉴别诊断】

本病需与一些慢性消耗性疾病相鉴别。最具诊断价值者为ACTH兴奋试验，本病患者示储备功能低下，而非本病患者，经ACTH兴奋后，血、尿皮质类固醇明显上升（有时可连续兴奋2～3日）。

对于急症患者有下列情况应考虑肾上腺危象：所患疾病不太重而出现严重循环虚脱，脱水、休克、衰竭，不明原因的低血糖，难以解释的呕吐，体检时发现色素沉着、白斑病、体毛稀少、生殖器发育差。

【治疗】

（一）基础治疗

使患者明了疾病的性质，应终身使用肾上腺皮质激素。

1.糖皮质激素替代治疗根据身高、体重、性别、年龄、体力劳动强度等，确定一合适的基础量。宜模仿激素分泌昼夜节律在清晨睡醒时服全日量的2/3，下午4时前服余下1/3。于一般成人，每日剂量开始时约氢化可的松20～30mg或可的松25～37.5mg，以后可逐渐减量，约氢化可的松l5～20mg或相应量可的松。在有发热等并发症时适当加量。

2.食盐及盐皮质激素食盐的摄入量应充分，每日至少8～10g，如有大量出汗、腹泻时应酌情加食盐摄入量，大部分患者在服用氢化可的松和充分摄盐下即可获满意效果。有的患者仍感头晕、乏力、血压偏低，则需加用盐皮质激素，可每日口服9α-氟氢可的松(9α-fluorohydrocortisone)，上午8时一次口服0.05～0.1mg。如有水肿、高血压、低血钾则减量。

（二）病因治疗

如有活动性结核者，应积极给予抗结核治疗。补充替代剂量的肾上腺皮质激素并不影响对结核病的控制。如病因为自身免疫病者，则应检查是否有其他腺体功能减退，如存在，则需作相应治疗。

（三）肾上腺危象治疗

为内科急症，应积极抢救。①补充液体：典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的1/5，故于初治的第1、2日内应迅速补充生理盐水每日2000～3000ml。对于以糖皮质激素缺乏为主、脱水不甚严重者补盐水量适当减少。补充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮质激素：立即静注氢化可的松或琥珀酸氢化可的松100mg，使血皮质醇浓度达到正常人在发生严重应激时的水平。以后每6小时加入补液中静滴100mg，第2、3天可减至每日300mg，分次静滴。如病情好转，继续减至每日200mg，继而100mg。呕吐停止，可进食者，可改为口服。③积极治疗感染及其他诱因。

（四）外科手术或其他应激时治疗

在发生严重应激时，应每天给予氢化可的松总量约300mg。大多数外科手术应激为时短暂，故可在数日内逐步减量，直到维持量。较轻的短暂应激，每日给予氢化可的松100mg即可，以后按情况递减。

（陈家伦）

第十六章嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。约10%为恶性肿瘤。本病以20～50岁最多见，男女发病率无明显差异。

【肿瘤部位及生化特征】

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者约占80%～90%，大多为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存，多发性者较多见于儿童和家族性患者。肾上腺外嗜铬细胞瘤称为副神经节瘤，主要位于腹部，多在腹主动脉旁（约占10%～15%），其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位、髂窝或近髂窝血管处如卵巢内、膀胱内、直肠后等。腹外者甚少见，可位于胸内（主要在后纵隔或脊柱旁，也可在心脏内）、颈部、颅内。肾上腺外肿瘤可为多中心的，局部复发的比例较高。

肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤可产生去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主，极少数只分泌肾上腺素，家族性者可以肾上腺素为主，尤其在早期、肿瘤较小时；肾上腺外的嗜铬细胞瘤，除主动脉旁嗜铬体(Zuckerkandlorgan)所致者外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素，因为将去甲肾上腺素转变为肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件。

嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素，其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些不典型的症状，如面部潮红（舒血管肠肽，P物质），便秘（鸦片肽，生长抑素），腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃动素），面色苍白、血管收缩（神经肽Y）及低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）等。此肿瘤还可释放嗜铬粒蛋白至血中，在血中测得此物高浓度，可协助诊断。

【临床表现】

以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。

（一）心血管系统表现

1.高血压为最主要症状，有阵发性和持续性两型，持续性者亦可有阵发性加剧。

(1)阵发性高血压型：为特征性表现。发作时血压骤升，收缩压往往达200～300mmHg，舒张压亦明显升高，可达130～180mmHg（以释放去甲肾上腺素为主者更明显），伴剧烈头痛，面色苍白，大汗淋漓，心动过速（以释放肾上腺素为主者更明显），心前区及上腹部紧迫感，可有心前区疼痛、心律失常、焦虑、恐惧感、恶心、呕吐、视物模糊、复视。特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外。发作终止后，可出现面颊部及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状，并可有尿量增多。诱发因素可为情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪压肿瘤、麻醉诱导和药物（如组胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺）等。发作时间一般数分钟，长者可达1～2小时或更久。发作频繁者一日数次，少者数月一次。随着病程演进，发作渐频，时间渐长，一部分患者可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。

(2)持续性高血压型：对高血压患者有以下情况者，要考虑嗜铬细胞瘤的可能性：对常用降压药效果不佳，但对α受体阻断药、钙拮抗药有效；伴交感神经过度兴奋（多汗、心动过速），高代谢（低热、体重降低），头痛，焦虑，烦躁，伴直立性低血压或血压波动大。如上述情况见于儿童或青年人，则更要想到本病的可能性。发生直立性低血压的原因，可能为循环血容量不足，以及维持站立位血压的反射性血管张力下降。一部分患者（往往是儿童或少年）病情发展迅速，呈急进型（恶性）高血压过程，表现为：舒张压高于130mmHg，眼底损害严重，短期内可出现视神经萎缩，以至失明，可发生氮质血症、心力衰竭、高血压脑病。需迅速用抗肾上腺素药控制病情，并及时手术治疗。

2.低血压、休克本病可发生低血压，甚至休克；或出现高血压和低血压相交替的表现。这种患者还可发生急性腹痛、心前区痛、高热等，而被误诊为急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血压和休克的发生可有下述原因：①肿瘤骤然发生出血、坏死，以致停止释放儿茶酚胺;②大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心力衰竭，致心排血量锐减；③由于肿瘤主要分泌肾上腺素，兴奋肾上腺素能β受体，促使周围血管扩张;④大量儿茶酚胺使血管强烈收缩、组织缺氧、微血管通透性增加，血浆外逸，血容量减少；⑤肿瘤分泌多种扩血管物质，如舒血管肠肽、肾上腺髓质素等。

3.心脏表现大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收缩、阵发性心动过速，甚至心室颤动。部分患者可发生心肌退行性变、坏死、炎性改变。患者可因心肌损害发生心力衰竭，或因持久性血压过高而发生心肌肥厚、心脏扩大、心力衰竭、非心源性肺水肿。心电图可出现穿壁性心肌梗死图形，此种表现又可消失。

（二）代谢紊乱

1.基础代谢增高肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程，使患者耗氧量增加。代谢亢进可引起发热、消瘦。

2.糖代谢紊乱肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生加强，可引起血糖过高，糖耐量减低。

3.脂代谢紊乱脂肪分解加速、血游离脂肪酸增高。

4.电解质代谢紊乱少数患者可出现低钾血症，可能与儿茶酚胺促使K↑+进入细胞内及促进肾素、醛固酮分泌有关。也可出现高钙血症，可能为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白。

（三）其他临床表现

1.消化系统肠蠕动及张力减弱，可引起便秘，甚至肠扩张。儿茶酚胺可使胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎，可造成肠坏死、出血、穿孔。胆石症发生率较高，与儿茶酚胺使胆囊收缩减弱、Oddi括约肌张力增强，引起胆汁潴留有关。

2.腹部肿块少数患者在左或右侧中上腹部可触及肿块，个别肿块可很大，扪及时应注意有可能诱发高血压。恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝，引起肝大。

3.泌尿系统病程长、病情重者可发生肾功能减退。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时常引起高血压发作，可出现膀胱扩张，无痛性肉眼血尿，膀胱镜检查可作出诊断。

4.血液系统在大量肾上腺素作用下，血容量减少，血细胞重新分布，周围血中白细胞增多，有时红细胞也可增多。

5.伴发其他疾病嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因种系突变而致的遗传性疾病，如2型多发性内分泌腺瘤病（原癌基因RET突变）、1型多发性神经纤维瘤（抑癌基因NF-1突变）、斑痣性错构瘤病（抑瘤基因VHL突变）。遗传性嗜铬细胞瘤常为多发性，手术治疗后易复发。

【诊断与鉴别诊断】

本病的早期诊断甚为重要，肿瘤多为良性，为一可治愈的继发性高血压病，切除肿瘤后大多数患者可恢复正常，而未被诊断者有巨大的潜在危险，可在药物、麻醉、分娩、手术等情况下诱发高血压危象或休克。对临床提示本病者，应做以下检查。

（一）血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定

持续性高血压型患者尿儿茶酚胺及其代谢物香草基杏仁酸(vanillylmandelicacid，VMA)及甲氧基肾上腺素(metanephrine，MN)和甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine，NMN)皆升高，常在正常高限的两倍以上，其中MN、NMN的敏感性和特异性最高。阵发性者平时儿茶酚胺可不明显升高，而在发作后才高于正常，故需测定发作后血或尿儿茶酚胺，后者可以每毫克肌酐量或以时间单位计排泄量。摄入咖啡、可乐类饮料及左旋多巴、拉贝洛尔（柳胺苄心定）、普萘洛尔（心得安）、四环素等药物可导致假阳性结果；休克、低血糖、高颅内压可使内源性儿茶酚胺增高。

正常参考值：尿TMN(MN+TMN)为1.5～4.6μmol/d(0.3～0.9mg/d)；血浆NMN为90～570pmol/L(18～102pg/ml)；血浆MN为60～310pmol/L(12～61pg/ml)；尿VMA为5～44μmol/d(1～8mg/d)；去甲肾上腺素：血浆为380～2365pmol/L(65～400ng/L)，尿为59～470nmol/d(10～80μg/d)；肾上腺素：血浆为0～380pmol/L(0～70ng/L)，尿为0～109nmol/d(0～20μg/d)；尿儿茶酚胺为13～42μg/d。

（二）药理试验

对于持续性高血压患者，尿儿茶酚胺及代谢物明显增高，不必作药理试验。对于阵发性者，如果一直等不到发作，可考虑作胰升糖素激发试验。给患者静注胰升糖素1mg，注后1～3分钟内，如为本病患者，血浆儿茶酚胺增加3倍以上，或升至2000pg/ml，血压上升。

（三）影像学检查

应在用α受体阻断药控制高血压后进行。可用以下方法：①B型超声作肾上腺及肾上腺外（如心脏等处）肿瘤定位检查：对直径1cm以上的肾上腺肿瘤，阳性率较高。②CT扫描：90%以上的肿瘤可准确定位，由于瘤体出血、坏死，CT显示常呈不均质性。如未事先用α受体阻断药控制高血压，静注造影剂有可能引起高血压发作。③MRI：其优点为不需注射造影剂，患者不暴露于放射线，可显示肿瘤与周围组织的关系及某些组织学特征，有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤，可用于孕妇。④放射性核素标记的间碘苄胍(MIBG)可被肾上腺素能囊泡浓集，故用此物作闪烁扫描可显示儿茶酚胺的肿瘤，特别适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤，并可显示其他的神经内分泌瘤。⑤嗜铬细胞瘤及另一些神经内分泌瘤细胞可有生长抑素受体表达，利用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽作闪烁显像，有助于定位诊断。⑥如上述方法皆未能确定肿瘤位置，可作静脉导管术，在不同部位采血测儿茶酚胺的浓度，根据其浓度差别，可大致确定肿瘤的部位。

【治疗】

嗜铬细胞瘤手术切除前采用α受体阻断药使血压下降，减轻心脏的负担，并使原来缩减的血管容量扩大。常用的α受体阻断药为作用较长（半衰期36小时）的酚苄明(phenoxybenzamine，氧苯苄胺)，开始时每日口服2次，每次10mg，按需逐渐加量至血压得到控制。一般每日30～40mg，有时需用到60mg或更多。不良反应为直立性低血压，鼻黏膜充血。有时由于α受体被阻滞后β受体活性增强而出现心动过速和心律失常。

选择性的α1受体阻断药哌唑嗪、多沙唑嗪也可获满意效果，并可避免全部α受体阻滞的不良后果，如明显的低血压和心动过速。半衰期较短，可较灵活调节用量。起始用小剂量以避免严重的体位性低血压。哌唑嗪起始口服0.5mg或1mg，了解患者对此药的敏感性，以后按需增加，剂量介于每次2～4mg，日服2～3次。多沙唑嗪每日用量约2～8mg，控释剂每片4mg，每日1次，1～2片，必要时可加量。

当患者骤发高血压危象时，应积极抢救：立即静脉缓慢推注酚妥拉明(phentolamine，regitine)1～5mg。同时密切观察血压，当血压下降至160/100mmHg左右即停止推注，继之以10～15mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中缓慢静脉滴注。也可舌下含服钙拮抗药硝苯地平10mg，以降低血压。

在手术治疗前，α受体阻断药的应用一般不得少于2周，并进正常或含盐较多的饮食（心衰者除外），以使原来缩减的血容量恢复正常。虽然酚苄明作用时间较长，仍宜用到手术前一日为止，以免手术时出现血压骤升。术前β受体阻断药不必常规应用，如患者有心动过速或心律失常则需采用。在用β受体阻断药之前，必须先用α受体阻断药使血压下降，如单独用β受体阻断药，则由于阻断β受体介导的舒血管效应而使血压升高，甚而发生肺水肿，尤其是分泌肾上腺素为主的患者。

切除嗜铬细胞瘤有一定危险性，必须在富有经验的外科医师和麻醉师主持下施行。在麻醉诱导期，手术过程中，尤其在接触肿瘤时，可出现急骤血压升高和（或）心律失常。对血压骤增者，可采用速效的α受体阻断药酚妥拉明静脉推注，继之以静滴或用硝普钠静滴。对心律失常者，可用β受体阻断药或其他抗心律失常药，如利多卡因等。瘤被切除后，血压一般降至90/60mmHg。如血压低，周围循环不良，表示血容量不足，应补充适量全血或血浆，必要时也可静脉滴注适量去甲肾上腺素，但不可用缩血管药来代替补充血容量。

嗜铬细胞瘤切除后，血压多能恢复正常，但在手术后第1周，血压仍可偏高，同时尿、血儿茶酚胺也可偏高。其原因可能为手术后的应激状态，或是患者原来体内储存的儿茶酚胺较多，因此在手术后1个月左右，根据血压状态和血、尿儿茶酚胺，方能更准确地判断治疗效果。小部分患者手术后仍有高血压，可能因合并原发性高血压，或儿茶酚胺长期增多损伤血管所致。由于嗜铬细胞瘤有可能为多发性或复发性，故术后应随访观察。

恶性嗜铬细胞瘤的治疗较困难，一般对放疗和化疗不敏感，可用抗肾上腺素药作对症治疗。链佐星（链脲霉素）治疗的效果不一。也可用酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基间酪氨酸阻碍儿茶酚胺的生物合成。↑（131）I-MIBG治疗可获一定效果，用后血压可下降，儿茶酚胺的排出量减少。已发生转移的恶性嗜铬瘤的预后不一，重者在数月内死亡，少数可活10年以上，5年生存率约为45%。转移最常见的部位为骨骼、肝、淋巴结、肺，其次为脑、胸膜、肾等。

（陈家伦）

第十七章原发性甲状旁腺功能亢进症

甲状旁腺功能亢进症（hyperparathyroidism，简称甲旁亢）可分为原发性、继发性、三发性3种。原发者是由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起的甲状旁腺激素(PTH)合成与分泌过多，通过其对骨与肾的作用，导致血钙增高和血磷降低。主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变与广泛的骨吸收。近年来，不少患者由于常规测定血清钙而得以及时发现。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低血钙，刺激甲状旁腺，使之增生、肥大，分泌过多的PTH，见于肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良等。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的刺激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的PTH，主要见于肾衰竭。本文着重介绍原发性甲旁亢。

【病因和病理】

原发性甲旁亢是由于甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌引起PTH分泌过多。

（一）腺瘤

约占总数的85%，绝大多数为单个腺瘤，且多位于下方的甲状旁腺。6%～10%甲状旁腺腺瘤可位于胸腺、心包或食管后。腺瘤体积一般较小，重0.5～5.0g，但也可大至10～20g。有完整的包膜，其中主要是主细胞，有时从组织学上与增生不易区分。

（二）增生

约10%的病例为甲状旁腺增生，常累及上下4个腺体，外形不规则，无包膜，其中主要也是主细胞。但有时增生组织周围可形成假包膜，易误认为多发性甲状旁腺腺瘤。

（三）腺癌

甲状旁腺癌较少见。伴有功能亢进的甲状旁腺癌占原发性甲旁亢的2%以下。部分甲状旁腺癌发展较缓慢，早期手术切除可获痊愈，但部分病例发展迅速，可远处转移至肺、肝、骨等。

（四）家族性多发性内分泌腺瘤病(multipleendocrineneoplasiaMEN)

部分患者为MEN1型和2A型的一部分，为常染色体显性遗传，有明显的家族发病倾向。近年来的研究认为不同类型的MEN有不同的基因缺陷。突变的MEN1的基因位于11号染色体长臂，11q13带。MEN2A基因则位于第10对染色体长臂上，即10q11.2带，为RET原癌基因，其表达产物为ret蛋白。

【病理生理】

由于甲状旁腺大量分泌PTH，使骨钙溶解释放人血，引起高钙血症;PTH还可在肾促进25-(OH)D↓3转化为活性更高的1，25-(OH)↓2D↓3，后者促进肠道钙的吸收，进一步加重高钙血症。同时，肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷降低。由于肿瘤的自主性，血钙过高不能抑制甲状旁腺PTH的分泌，故血钙持续增高。如肾功能完好，尿钙排泄量随之增加出现高尿钙。PTH促进骨基质分解，黏蛋白、羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成尿路结石或肾钙盐沉着症(nephrocalcinosis)，加重肾脏负荷，影响肾功能，甚至发展为肾功能不全。持续增多的PTH，引起广泛骨吸收脱钙等改变，严重时可形成纤维囊性骨炎（棕色瘤）。血钙过高还可导致迁徙性钙化，如肺、胸膜、胃肠黏膜下血管内、皮肤等，如发生在肌腱与软骨，可引起关节部位疼痛。

PTH抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿呈碱性，进一步促使肾结石的形成，同时还可引起高氯血症性酸中毒，后者使游离钙增加，加重高钙血症症状。高浓度钙离子可刺激胃泌素的分泌，胃壁细胞分泌胃酸增加，形成高胃酸性多发性胃十二指肠溃疡;激活胰腺管内胰蛋白酶原，引起自身消化和胰腺的氧化应激反应，发生急性胰腺炎。

【临床表现】

本病多见于20～50岁的成年入，40岁以后发病率显著增加，女性2倍于男性。本病的主要临床表现可归纳为以下几方面：

（一）高钙血症

血钙增高所引起的症状可影响多个系统：①中枢神经系统可出现记忆力减退，情绪不稳定，轻度个性改变，抑郁，嗜睡，有时由于症状无特异性，患者可被误诊为神经症。②神经肌肉系统可出现倦怠，四肢无力，以近端肌肉为甚，可出现肌萎缩，常伴有肌电图异常。当血清钙超过3mmol/L时，容易出现明显精神症状如幻觉、狂躁，甚至昏迷。③消化系统可表现为食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心、呕吐；约5%的患者有急性或慢性胰腺炎发作;也可引起顽固性消化性溃疡，除十二指肠球部外，还可发生胃窦、十二指肠球后溃疡甚至十二指肠降段、横段或空肠上段等处溃疡。④软组织钙化影响肌腱、软骨等处可引起非特异性关节痛。⑤皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。

（二）骨骼系统

患者早期可出现骨痛，主要位于腰背部、髋部、肋骨与四肢，局部有压痛。后期主要表现为纤维囊性骨炎，可出现骨骼畸形与病理性骨折，身材变矮，行走困难，甚至卧床不起。部分患者可出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起。

（三）泌尿系统

长期高血钙可影响肾小管的浓缩功能，出现多尿、夜尿、口渴等，还可出现肾结石与肾实质钙化，反复发作的肾绞痛与血尿。尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻，如不及时治疗，可演变成慢性肾盂肾炎，进一步影响肾功能。肾钙质沉着症可导致肾功能逐渐减损，最后可引起肾功能不全。

（四）其他

甲旁亢患者可有家族史，常为MEN的一部分，可与垂体瘤及胰岛细胞瘤同时存在，即MEN1型;也可与嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在，即MEN2A型。

（五）高钙危象

严重病例可出现重度高钙血症，伴明显脱水，威胁生命，应紧急处理。

【实验室及辅助检查】

（一）血

血清总钙多次超过2.75mmol/L或血清游离钙超过1.28mmol/L应视为疑似病例.如同时伴有维生素D缺乏，肾功能不全或低白蛋白血症，血清总钙可不高，但血清游离钙是增高的。血清磷一般均降低，但在肾功能不全时血清磷可不低。血清碱性磷酸酶常增高，在骨骼病变比较显著的患者尤为明显。血氯常升高，血HCO↓3↑-常降低，可出现代谢性酸中毒。

（二）尿

尿钙常增加，但由于PTH降低钙的清除率，当血清钙低于2.87mmol/L时，尿钙增加可不明显。尿磷常增高，由于饮食等因素的影响，诊断意义不如尿钙增多。尿cAMP增加，但注射外源性PTH后，尿cAMP不再进一步增加。尿羟脯氨酸常增加，与血清碱性磷酸酶增高一样，均提示骨骼明显受累。

（三）血清PTH测定测定血清PTH可直接了解甲状旁腺的功能。有氨基端片段、中间段和羧基端片段的放射免疫分析法和全分子PTH1-84的免疫放射法以及免疫化学发光法。后两者的敏感性与特异性均大为提高，是原发性甲状旁腺功能亢进症的主要诊断依据。该法正常范围为1～10pmol/L，平均值为3.42pmol/L。本症患者血清PTH在10pmol/L以上。血PTH水平增高结合血清钙值一起分析有利于鉴别原发性和继发性甲旁亢。

（四）X线检查

X线表现和病变的严重程度相关。典型表现为普遍性骨质疏松，弥漫性脱钙;头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区；指趾有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变;牙周膜下牙槽骨硬板消失;纤维性囊性骨炎在骨的局部形成大小不等的透亮区，长骨骨干多见。腹部平片示肾或输尿管结石、肾钙化。

（五）骨密度测定和骨超声速率检查

显示骨量丢失和骨强度减低。

【诊断与鉴别诊断】

（一）甲旁亢的定性诊断

如患者有反复发作尿路结石、骨痛，骨骼X线摄片有骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折或畸形等；实验室检查有高血钙、低血磷、血清碱性磷酸酶增高、尿钙增高，诊断基本上可以确定。为确定本病诊断尚须作血清PTH测定，并结合血清钙测定，特别在早期、无症状患者，血清PTH增高的同时伴有高钙血症是重要的诊断依据。其他原因所致血钙增高时，PTH分泌被抑制，血清PTH常降低或不能测得。

（二）甲旁亢的定位诊断

定性诊断确立之后，尚需颈部超声检查、放射性核素检查如↑（99m）Tc甲氧基异丁基异腈(MIBI)、颈部和纵隔CT扫描等定位诊断，这对手术治疗十分重要。

（三）鉴别诊断

早期仅表现为高钙血症的患者，应与其他引起高钙血症的疾病作鉴别。

恶性肿瘤如肺癌、肾癌等分泌一种蛋白质，可与PTH受体结合，产生与PTH相似的作用，称为PTH相关蛋白(PTHrP)，从而引起高钙血症与低磷血症（称伴瘤高钙血症）。伴瘤高钙血症者其血清PTH常降低或不能测得，且常有原发恶性肿瘤的临床表现，如能将肿瘤切除，血清钙可下降。但有时肿瘤部位较隐匿，尚未出现症状时即可出现高钙血症。因此，原因不明的高血钙必须除外肿瘤的可能性。

其他引起高钙血症的疾病如结节病、维生素D过量等其血PTH正常或降低，皮质醇抑制试验可鉴别。继发性甲旁亢患者血清PTH可明显增高，但血清钙常降低，多见于慢性肾功能不全及维生素D缺乏症。长期应用噻嗪类利尿药也可引起轻度高钙血症，但停药后可恢复正常。在年轻的无症状患者或血PTH仅轻度增高者，高钙血症很可能是家族性低尿钙性高钙血症，而不是甲旁亢。

此外，还应与代谢性骨病如骨质疏松症、骨质软化症、肾性骨营养不良等相鉴别。

【治疗】

有症状或有并发症的原发性甲旁亢患者，外科手术是唯一有确切效果的措施，故本病原则上手术治疗。若高钙血症极轻微，或年老、体弱不能进行手术，可试用药物治疗。

（一）手术探查和治疗

手术探查时，如仅一个甲状旁腺肿大，提示为单个腺瘤，应切除肿瘤。如四个腺体均增大，提示为增生，则应切除三个腺体，第四个切除50%，必要时可作冷冻切片。异位甲状旁腺大多位于纵隔，可顺沿甲状腺下动脉分支追踪搜寻。如手术成功，血清PTH及血、尿钙、磷异常可获得纠正。术后低钙血症者只需给予高钙饮食或口服钙剂。但在纤维囊性骨炎患者，由于“骨饥饿”可继发严重的低钙血症，或剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍，手术后出现严重低钙血症。如血清钙持续在2mmol/L以下，可出现Chvostek征与Trousseau征，或有手足搐搦，可静脉注射10%葡萄糖酸钙10～20ml。必要时，一日内可重复2～3次，或置于5%葡萄糖溶液中静脉滴注。滴注速度取决于低钙症状的程度与对治疗的反应。如2～3天内仍不能控制症状，可加用维生素D制剂。可用骨化三醇0.25～1.0μg/d，作用快，停药后作用消失也快。如同时伴有低镁血症，应加以纠正。

（二）无症状性甲旁亢者治疗

如血清钙<3mmol/L，肾功能正常，可定期随访，如有下列情况则需手术治疗：①有骨吸收病变的X线表现或骨密度降低；②活动性尿路结石或肾功能减退；③血清钙水平≥3mmol/L；④iPTH（血清免疫活性PTH）较正常增高2倍以上;⑤严重的精神病、溃疡病、胰腺炎等。

（三）西咪替丁

200mg口服，每6小时一次，可阻滞PTH的合成和（或）分泌，血钙可降至正常，可试用于有手术禁忌的患者、手术前准备及急性原发性甲状旁腺危象。

（四）处理高钙危象

甲旁亢患者血清钙>3.75mmol/L时称高钙危象，严重威胁生命，应予以紧急处理。①大量滴注生理盐水，根据失水情况每天给4～6L。大量生理盐水一方面可纠正失水，同时因多量钠从尿中排出而促使钙从尿中排出。②二膦酸盐，如帕米膦酸钠60mg，静脉滴注，用1次，或30mg每天滴注1次，连用2天。应用时以10ml注射用水稀释，加入1000ml液体（生理盐水或5%葡萄糖液）中静脉滴注。不可用含钙的液体，如林格(Ringers’)注射液。③呋塞米40～60mg静脉注射，促使尿钙排出，但同时可导致镁与钾的丧失，应适当补充。④降钙素(calcitonin)可抑制骨质吸收，2～8U/(kg·d)皮下或肌内注射。⑤血液透析或腹膜透析降低血钙。当血清钙降至3.25mmol/L以下时，则较相对安全。⑥糖皮质激素（氢化可的松或地塞米松）静滴或静注。

【预后】

血清钙水平是判断手术是否成功的指标。手术成功者，高钙血症和高PTH血症被纠正，不再形成新的泌尿系统结石，术后1～2周骨痛开始减轻，6～12个月症状明显改善，骨结构修复需1～2年或更久。

（张素华）

第十八章甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症（hypoparathyroidism，简称甲旁减）是指甲状旁腺素(PTH)分泌过少和（或）效应不足而引起的一组临床综合征。其临床特点是手足搐搦、癫痫样发作、低钙血症和高磷血症。临床常见类型有特发性甲旁减、继发性甲旁减、低血镁性甲旁减，少见类型包括假性甲旁减等。长期口服钙剂和维生素D制剂可使病情得到控制。

【病因及发病机制】

PTH从合成、释放、与靶器官受体结合的过程中，任何一个环节的障碍均可引起甲旁减，包括PTH生成减少、分泌受抑制、作用受阻三类原因。

（一）PTH生成减少

有继发性和特发性两种原因。前者主要是由于甲状腺或颈部手术误将甲状旁腺切除或损伤所致，也可因甲状旁腺手术或颈部放射治疗而引起。特发性甲旁减的病因尚未明确，可能与自身免疫有关。患者血中可检出甲状旁腺抗体，并可伴有肾上腺皮质、甲状腺或胃壁细胞抗体。还可伴有其他自身免疫病如原发性甲状腺功能减退症、恶性贫血、特发性肾上腺皮质萎缩所致的Addison病等。本病可有家族史，伴有性联隐性遗传或常染色体隐性或显性遗传。

（二）PTH分泌受抑制

严重低镁血症可暂时性抑制PTH分泌，引起可逆的甲旁减，因为镁离子为释放PTH所必需。缺镁时，血清PTH明显降低或测不出。补充镁后，血清PTH立即增加。低镁血症还可影响PTH对周围组织的作用。

（三）PTH作用障碍

由于PTH受体或受体后缺陷，使PTH对其靶器官（骨、肾）组织细胞的作用受阻，从而导致PTH抵抗，称为假性甲旁减。本病为一种遗传性疾病，致病基因定位于20q13.11（GNASI基因突变），其主要与GTP结合蛋白的α亚基有关。缺陷可存在于PTH受体、腺苷环化酶、G蛋白，突变通过母亲遗传。

【病理生理】

由于PTH缺乏，破骨作用减弱，骨吸收降低；同时因1，25-(OH)↓2D↓3形成减少而肠道钙吸收减少;肾小管钙重吸收降低而尿钙排出增加，从而引起血钙降低。但当血清钙降至约1.75mmol/L以下时，尿钙浓度显著降低甚而不可测得。由于肾排磷减少，血清磷增高。低血钙与高血磷是甲旁减的临床生化特征。由于PTH缺乏，尿cAMP降低，但注射外源性PTH后，尿cAMP立即上升。血清钙浓度降低主要是钙离子浓度降低，当达到一定严重程度时，神经肌肉兴奋性增加，可出现手足搐搦，甚至惊厥。长期低钙血症可引起白内障，基底神经节钙化，皮肤、毛发、指甲等外胚层病变，在儿童可影响智力发育。

【临床表现】

甲状旁腺功能减退症的症状取决于血钙降低的程度与持续时间以及下降的速度。

（一）神经肌肉应激性增加

可出现指端或嘴部麻木和刺痛，手足与面部肌肉痉挛，随即出现手足搐搦（血清钙一般在2mmol/L以下），典型表现为双侧拇指强烈内收，掌指关节屈曲，指骨间关节伸展，腕、肘关节屈曲，形成鹰爪状。有时双足也呈强直性伸展，膝关节与髋关节屈曲。发作时可有疼痛，但由于形状可怕，患者常异常惊恐，因此加重手足搐搦。有些轻症或久病患者不一定出现手足搐搦。其神经肌肉兴奋性增高主要表现为面神经叩击征（Chvostek征）阳性，用手指叩击耳前和颧弓下的面神经，同侧面肌抽动。束臂加压试验（Trousseau征）阳性，维持血压稍高于收缩压(10mmHg)2～3分钟，如出现手足搐搦即为阳性，有时当血压介于收缩压与舒张压之间时也可出现阳性反应。

（二）神经、精神症状

有些患者，特别是儿童可出现惊厥或癫痫样全身抽搐，如不伴有手足搐搦，常可误诊为癫痫大发作。手足搐搦发作时也可伴有喉痉挛与喘鸣。常由于感染、过劳和情绪等因素诱发。女性在月经期前后更易发作。除了上述表现外，长期慢性低钙血症还可引起锥体外神经症状，包括典型的帕金森病的表现，纠正低血钙可使症状改善。

少数患者可出现颅内压增高与视乳头水肿。也可伴有自主神经功能紊乱，如出汗、声门痉挛、气管呼吸肌痉挛及胆、肠和膀胱平滑肌痉挛等。慢性甲旁减患者可出现精神症状，包括烦躁、易激动、抑郁或精神病。

（三）外胚层组织营养变性

白内障在本病者中颇为常见，可严重影响视力。纠正低血钙可使白内障不再发展。牙齿发育障碍，牙齿钙化不全，齿釉发育障碍，呈黄点、横纹、小孔等病变。长期甲旁减患者皮肤干燥、脱屑，指甲出现纵嵴，毛发粗而干，易脱落，易患念珠菌感染。血钙纠正后，上述症状也能好转。

（四）其他

转移性钙化多见于脑基底节（苍白球、壳核和尾状核），常对称性分布。脑CT检查发现率较头颅X线平片高。其他软组织、肌腱、脊柱旁韧带等均可发现钙化。心电图检查可发现QT时间延长，主要为ST段延长，伴异常T波。脑电图可出现癫痫样波。血清钙纠正后，心、脑电图改变也随之消失。

【实验室检查】

多次测定血清钙，若<2.2mmol/L者，存在低血钙。有症状者，血清总钙一般≤1.88mmol/L，血清游离钙≤0.95mmol/L。多数患者血清磷增高，部分正常。尿钙、尿磷排出量减少。碱性磷酸酶正常。血PTH多数低于正常也可在正常范围，因低钙血症对甲状旁腺是一强烈刺激，血清总钙≤1.88mmol/L时，血PTH值应增加5～10倍，所以低钙血症时，如血PTH在正常范围，仍属甲状旁腺功能减退。因此，检测血PTH时应同时测血钙，两者一并分析。

【诊断与鉴别诊断】

本病常有手足搐搦反复发作史。Chvostek征与Trousseau征阳性。实验室检查如有血钙降低(常低于2mmol/L)、血磷增高(常高于2mmol/L)，且能排除肾功能不全者，诊断基本上可以确定。如血清PTH测定结果明显降低或不能测得，或滴注外源性PTH后尿磷与尿cAMP显著增加，诊断可以肯定。在特发性甲旁减的患者，临床上常无明显病因可发现，可有家族史。手术后甲旁减常于甲状腺或甲状旁腺手术后发生。

特发性甲旁减尚需与下列疾病鉴别：

（一）假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism，PHP)

本病是一种具有以低钙血症和高磷血症为特征的显性或隐性遗传性疾病，典型患者可伴有发育异常、智力发育迟缓、体态矮胖、脸圆，可见掌骨（跖骨）缩短，特别是对称性第4与第5掌骨缩短。由于PTH受体或受体后缺陷，周围器官对PTH无反应（PTH抵抗），PTH分泌增加，易与特发性甲旁减鉴别。

假性甲旁减又可分为Ⅰ型与Ⅱ型。静脉滴注200UPTH后，尿cAMP与尿磷不增加（仍低）为Ⅰ型；尿cAMP增加，但尿磷不增加为Ⅱ型。以Ⅰ型最常见，又可分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三个亚型，体外测定表明Ⅰa型中刺激性G蛋白亚基(Gs)活性下降Ⅰ、Ⅰc型患者常伴有掌骨、趾骨变短以及营养发育异常的其他特征，Ⅰb型表型正常。本病的治疗基本上与特发性甲状旁腺功能减退症相同。

（二）严重低镁血症(血清镁低于0.4mmol/L)

患者也可出现低血钙与手足搐搦。血清PTH可降低或不能测得。但低镁纠正后，低钙血症迅即恢复，血清PTH也随之正常。

（三）其他

如代谢性或呼吸性碱中毒，维生素D缺乏，肾功能不全，慢性腹泻、钙吸收不良等，应加以鉴别。

【治疗】

治疗目的是：①控制症状，包括中止手足搐搦发作，使血清钙正常或接近正常；②减少甲旁减并发症的发生；③避免维生素D中毒。

（一）急性低钙血症的治疗

当发生手足搐搦、喉痉挛、哮喘、惊厥或癫痫样大发作时，即刻静脉注射10%葡萄糖酸钙10～20ml，注射速度宜缓慢，必要时4～6小时后重复注射，每日酌情1～3次不等。若发作严重可短期内辅以地西泮或苯妥英钠肌内注射，以迅速控制搐搦与痉挛。

（二）间歇期处理

1.钙剂每日应长期口服钙剂，服含钙元素1～1.5g的药物钙(供给1g元素钙需乳酸钙7.7g，葡萄糖酸钙11g，氯化钙3.7g，或碳酸钙2.5g)。维持血钙接近正常水平为宜。孕妇、乳母酌加，小儿也需多些。血钙升高后，磷肾阈相应降低，尿磷排出增加，血磷随之下降，常不需降低血磷的药物。饮食中注意摄入高钙、低磷食物。

2.维生素D及其衍生物轻症甲旁减患者，经补充钙与限制磷的治疗后，血清钙可基本保持正常，症状控制。症状较重患者则须加用维生素D制剂，常用剂量为：维生素D↓33万～10万U/d；或1α-(OH)D↓31～4μg/d；1，25-(OH)↓2D↓30.75～1.5μg/d。用药期间应定期复查血、尿钙水平，及时调整剂量。避免维生素D过量中毒、高钙血症发生。

甲旁减时肾1α羟化作用减弱，外源性维生素D转变为活性维生素D的过程受到障碍，故需要较大剂量，起效慢，在体内的清除亦慢，停药后作用消失需2周至4个月。羟化的活性维生素D疗效迅速且较稳定，口服较方便，停药后3～6天作用即消失，但价格较贵。

维生素D与钙剂的剂量可相互调节。增加维生素D剂量可加速肠道钙吸收，钙剂可相应减少；增加钙剂也可增加肠道钙吸收，可相应减少维生素D的补充。甲旁减时，肾小管重吸收钙减少，肾小球滤出钙的排泄量增加，在血钙正常条件下(如2.35mmol/L，即9.5mg/dl)即出现明显的高尿钙，因而甲旁减用钙剂和维生素D治疗的目标为减轻、控制临床症状，而不是将血钙提到正常范围，宜将血清钙保持在2.0～2.25mmol/L之间。如此可防止手足搐搦发作，同时使尿钙不至过高，以避免尿路结石、肾钙质沉积、肾功能减退，并防止维生素D中毒。

3.补镁对伴有低镁血症者，应立即补充镁，如25%的硫酸镁10～20ml加入5%葡萄糖盐水500ml中静脉滴注，或用10%葡萄糖溶液肌内注射，剂量视血镁过低程度而定。低镁血症纠正后，低钙血症也可能随之好转。

4.甲状旁腺移植对药物治疗无效或已发生各种并发症的甲旁减患者可考虑同种异体甲状旁腺移植治疗，但寻找供体困难。

【预防】

在甲状腺及甲状旁腺手术时，避免甲状旁腺损伤或切除过多，以预防继发性甲旁减的发生。

（张素华）

第十九章多发性内分泌腺瘤病

多发性内分泌腺瘤病(multipleendocrineneoplasia，MEN)为一组遗传性多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体病变。肿瘤可为良性或恶性，可为具功能性（分泌活性激素并造成特征性临床表现）或无功能性，可同时出现或先后发生，间隔期可长可短，病情可重可轻，病程可缓可急。MEN可分为两种类型：MEN1及MEN2，后者又分为2种亚型：MEN2A，MEN2B。此外，还有不能归属于MEN1或MEN2的混合型MEN。

第一节多发性内分泌腺瘤病1型

MEN1为一常染色体显性遗传疾病，又称Wermer综合征，在普通人群中患病率约为2～20/10万。MEN1患者中约10%其基因突变属新出现的，称为散发性。MEN1可有多种临床表现，其发生率于不同家系及同一家系的患病者中变化不一。

【甲状旁腺功能亢进症】

为MEN1中最常见并最早出现的病变，与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较，起病较早（20余岁），男女发病率相仿而非女多于男，在病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致。诊断依据同于一般散发性病例。甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤患者症状及血胃泌素升高水平。

【肠胰内分泌瘤】

可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤：胃泌素瘤，常伴Zollinger-Ellison综合征，约占MEN1中肠胰瘤的50%～60%。此种胃泌素瘤的特点为体积小、多中心性，且可为异位性，不位于胰腺内，而处于十二指肠黏膜下，同于散发性者，常为恶性，但其侵犯性不如散发性者严重。诊断依据为同时存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，据此可与常见的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鉴别。必要时可作胰泌素(secretin)兴奋试验，胃泌素瘤患者血浆胃泌素升高。由于MEN中胃泌素瘤体积小，其定位诊断较困难，CT及MRI可检出肝转移性病灶，但对胃泌素瘤往往难以确诊，进一步定位方法包括内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测胃泌素以及放射性核素标记奥曲肽扫描。MEN1中胰岛素瘤发生率约占起源于胰岛肿瘤的20%，其余的为胰升糖素瘤、舒血管肠肽瘤及无功能瘤。MEN1中胰岛素瘤亦常为多中心性，定位亦较困难，内镜超声检查、选择性滴注钙剂后肝静脉采血测胰岛素等有助于定位。

【垂体瘤】

发生率约为25%，大多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多，其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴Cushing综合征。MEN1中垂体瘤甚少为恶性，其诊断、治疗同于散发性病例。

【肾上腺腺瘤及其他病变】

包括分泌皮质醇的腺瘤可见于MEN1。MEN1中出现的Cushing综合征有3种可能性：①肾上腺腺瘤；②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征。以垂体瘤较多见。在MEN1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。在MEN1的家族成员中，出现皮下脂肪瘤、皮肤胶原瘤及多发性面部血管纤维瘤者约占30%～90%，此类表现有助于对这些个体进行筛查，以明确携带MEN1缺陷基因者。

【MEN1发病机制】

MEN1基因位于第11号染色体，11q13带，编码一含610个氨基酸的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白”(menin)。根据MEN1中menin基因缺陷的状况可推测其为一抑瘤基因。menin基因缺陷的性质多样化，并覆盖整个基因，常产生一截短并失去功能的menin。除此通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外，在MEN1肿瘤组织中发现menin另一等位基因也发生缺失，从而在肿瘤组织中menin两个等位基因都发生突变，一个是遗传的，全身细胞都存在，另一个是在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，于是在这些组织中，menin两个等位基因功能皆丧失，导致细胞增殖，发生肿瘤，这一现象符合两次打击致肿瘤抑制基因功能丧失致瘤的模型。约20%散发性甲状旁腺腺瘤及一部分散发性胰腺内分泌癌、肺类癌亦可出现menin基因突变，但此种突变只发生于肿瘤组织而不见于患者的正常细胞，故不形成疾病家族性集聚现象。

【MEN1的治疗】

MEN1中甲状旁腺功能亢进症的治疗为切除3个甲状旁腺，另一个切除一半，留下半个甲状旁腺，也有主张作4个甲状旁腺全切除，将外表上最接近正常的一个腺体的一半移植于一侧习惯上非主要使用的前臂肌肉中。手术治疗后甲旁亢持续存在或复发的频率皆明显高于散发性甲旁亢患者。术后甲旁亢持续存在，即血钙与血甲状旁腺激素皆未恢复正常者占36%；复发者，指血钙恢复正常3个月以上甲旁亢又复发占16%；而散发性病例术后疾病持续存在及复发者分别占4%及16%。MEN1中手术后甲旁亢持续存在发生率高的一个原因是由于甲状旁腺不止4个，或有异位的甲状旁腺组织；复发率高是由于剩余的甲状旁腺组织继续受到促进生长的刺激。

【MEN1的筛查】

对患MEN1者的家族成员应作全面的病史采集及体检。重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定作校正，从15岁起开始定期检查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。menin基因突变检测由于过于复杂、昂贵，只有具备条件的研究室方可施行。

第二节多发性内分泌腺瘤病2型

MEN2为一常染色体显性遗传疾病。其患病率约占普通人群的1～10/10万，携带有MEN2缺陷基因者，其疾病外显率高于80%。MEN2可分为两种独立的综合征：MEN2A，又称Sipple综合征，以及MEN2B。MEN2A的临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症;MEN2B则包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及一些身体异常表现，但甲状旁腺功能亢进症少见。

【甲状腺髓样癌(MCT)】

为MEN2中最常见并最早出现的病变，而且是决定病程进展的最重要因素。MCT的病理演变开始时为产生降钙素的甲状腺滤泡旁细胞增生，以后发展为癌，常为多中心性，并集中于甲状腺的上1/3处，此与正常甲状腺内滤泡旁细胞的分布状况相符。全部甲状腺髓样癌中约1/4为遗传性的，后者的分布约45%为MEN2A，50%为单一性家族性MCT，5%为MEN2B，MEN2B中的MCT为家族性病例中病情最重、发生最早（常在5岁前即出现）、进展最快者。MCT的扩散最初在甲状腺内，继而累及区域性淋巴结，至后期可转移至肝、肺、骨骼。MEN2中MCT的生化诊断依据为五肽胃泌素或静脉滴注钙促使血浆降钙素明显升高。病理诊断于分化不良的甲状腺肿瘤可用免疫组化染色显示降钙素阳性结果。细胞外淀粉样沉积物可与抗降钙素的抗血清起反应也有助于诊断。

【嗜铬细胞瘤】

约见于携带MEN2基因个体的50%，多位于肾上腺，常为双侧性，恶性者少见。病理变化亦经过肾上腺髓质增生阶段，以后发展为肿瘤。诊断方法同一般嗜铬细胞瘤病例。

【甲状旁腺功能亢进症】

MEN2中的甲旁亢与MEN1者一样系由甲状旁腺增生所致，约见于25%的MEN2A患者，而于MEN2B中较少见。MEN2中的甲旁亢对外科手术的疗效较好，不似MEN1中者难治。

MEN2B患者呈现一些不见于MEN2A的临床表现，包括一些部位黏膜神经瘤：舌、唇、眼睑及胃肠道，类Marfan综合征体态（胸廓凹陷、肢体细长等）。

【MEN2的发病机制】

MEN2的发病机制系ret原癌基因(RET)发生突变所致。RET为一单链穿膜含酪氨酸激酶的蛋白，在许多起源于神经嵴的细胞（如甲状腺、肾上腺、肠内部神经系等）中表达，在机体的发育上起重要作用。RET结构上的特征是在其细胞外部分近细胞膜处聚集有多个半胱氨酸，在细胞内部分则含有一酪氨酸激酶区段。MEN2A患者RET基因有突变存在，主要位于细胞外近膜处半胱氨酸，可为错义性突变，或小的DNA片段的缺失或插入，皆累及前述的半胱氨酸。家族性甲状腺髓样癌者往往可检出MEN2A中半胱氨酸突变，此外还有其他一些氨基酸突变。MEN2B患者的RET基因突变不涉及MEN2A中的半胱氨酸及家族性甲状腺髓样癌中的氨基酸，其突变的95%以上为甲硫氨酸Met918变为苏氨酸(Thr918)。

【MEN2的治疗】

MEN2中的甲状腺髓样癌，由于其病变为多中心性，应作全部甲状腺切除术及中心性淋巴结切除，部分甲状腺切除术将出现疾病复发。手术前应作有关检查以了解是否有嗜铬细胞瘤，同时有嗜铬细胞瘤者应作相应治疗及术前准备。MRI以及选择性静脉采血测降钙素有助于发现癌肿转移灶。已有转移者手术治疗为姑息性而不能根治。化疗及放疗的效果有限，仅适用于晚期的患者。

MEN2中嗜铬细胞瘤的治疗同于散发性者。须注意MEN2中的嗜铬细胞瘤可为双侧性的，需加强检查。如为一侧性，则在切除后应密切随访，以及早发现另一侧肿瘤出现并及时治疗。

【MEN2的筛查】

由于RET基因突变的部位有限，对患MEN2者的家族成员应争取作基因检测，远较以往测定降钙素的筛查方法可靠。

（陈家伦）

第二十章伴瘤内分泌综合征

恶性肿瘤可通过产生激素而导致相应临床表现的出现，称为伴瘤内分泌综合征，又称异位激素综合征，包括起源于非内分泌组织的肿瘤产生了某种激素，或是起源于内分泌腺的肿瘤（如甲状腺髓样癌）除产生此内分泌腺正常时分泌的激素（如降钙素）外，还释放其他激素(如ACTH)。有时一个肿瘤除了产生某一种引起临床内分泌综合征的激素外，还可产生另一些激素，如降钙素、神经降压素(neurotensin)、血管活性肠肽(VIP)、生长抑素等，但后一些激素一般不引起明显临床症状。

【异位分泌激素的性质和种类】

异位激素主要为多肽激素，大多数多肽激素可由起源于非内分泌恶性肿瘤产生。与正常多肽激素相比，异位激素常有以下特点：①由于肿瘤细胞内基因转录、剪接，蛋白质加工的功能不完善，往往合成激素的前体物、片段或亚基，生物活性低，有时缺乏氨基端的信号肽而不能分泌出细胞；②瘤细胞缺乏激素分泌的调控机制，因而其分泌多不受调控，不能被抑制，但也有例外，如类癌分泌异位ACTH有时可受大剂量地塞米松的抑制;③垂体糖蛋白激素(FSH，LH，TSH)极少由垂体外肿瘤产生，由于此类激素的合成过程要求两个亚基基因的表达、糖化、形成二聚体等。不过绒毛膜促性腺激素(HCG)可由非滋养层细胞肿瘤产生。胰岛素也未发现由胰腺外肿瘤产生。

【伴瘤内分泌综合征的发病机制】

伴异位激素分泌的肿瘤大多起源于分布在体内多处的一个弥散性神经内分泌细胞系统，这些细胞大多由神经嵴外胚层衍化而来，具共同的组织化学及结构上的特征。此类细胞广泛分布于肺、胃肠道、甲状腺、胰腺、肾上腺髓质、乳腺、前列腺等处，在发生肿瘤时可产生的异位激素包括ACTH、降钙素、舒血管肠肽、GHRH、CRH等。另一类肿瘤多起源于鳞状上皮，产生的活性肽主要有甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、血管加压素。

伴瘤激素与肿瘤之间的关系：①某种癌基因可直接激活某一激素基因的转录。②伴瘤激素可以自分泌或旁分泌的方式刺激肿瘤细胞的生长。③激素分泌可为肿瘤细胞增殖的后果。这些激素原来即存在于有关的细胞，在肿瘤发生、细胞增殖过程中，激素的产生大增。④肿瘤组织，可异常高表达某种转录因子，促进异位激素的产生。

【伴瘤内分泌综合征的诊断】

诊断依据为：①肿瘤和内分泌综合征同时存在，而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素的内分泌腺；②肿瘤伴血或尿中激素水平异常升高；③激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制;④排除其他可引起有关综合征的原因;⑤肿瘤经特异性治疗（如手术、化疗、放疗等）后，激素水平下降。内分泌综合征症状缓解。

下列检查有助于伴内分泌综合征肿瘤的诊断：①血中嗜铬粒蛋白A测定：此蛋白可由整个产生肽类激素细胞系统产生，如结果为阳性提示有此系统肿瘤存在;②放射性核素标记的奥曲肽闪烁显像术：大多可产生肽类激素的神经内分泌细胞上有生长抑素受体，利用标记的生长抑素八肽类似物作闪烁显像术有助于肿瘤的定位。

【伴瘤高钙血症】

恶性肿瘤可通过3种机制引起高钙血症：①肿瘤异位产生甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)，此物正常时参与软骨细胞及皮肤细胞的分化，其最初16个氨基酸中有8个与PTH同源，二者皆可与成骨细胞的PTH受体相作用而发挥生物学效应，加强破骨细胞分化、促进骨吸收及高钙血症。此型伴瘤高钙血症最多见。②骨化三醇[1，25((OH)↓2D↓3]的产生增多：淋巴瘤组织可高表达1α-羟化酶，此酶可将血循环中已存在的活性维生素D↓3前体物25-(OH)D↓3转化为骨化三醇而引起高钙血症，其他肉芽肿性病变，如结节病、铍尘肺、结核或真菌感染也可通过这一机制引起高钙血症。③骨转移：为恶性肿瘤引起高钙血症的重要原因，以往归因于局部溶骨作用，现知其亦与体液因子有关，如乳腺癌细胞在转移部分可产生PTHrP，促进破骨细胞骨吸收，并释放转化生长因子β(TGF-β)，后者可进而刺激PTHrP的产生，加速溶骨进程。此外转移至骨的癌细胞（如肾癌）以及骨内的骨髓瘤细胞可产生一些刺激骨吸收的细胞因子(如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6)而引起高钙血症。

无骨转移而伴高钙血症的肿瘤最多见者为鳞状细胞肺癌、肾腺癌，其次为乳腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺肿瘤，较少见者为阴道癌、食管癌、结肠鳞状细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌。高钙血症程度较轻者，无明显症状，常为肿瘤患者作系统性检查时偶然发现。重者出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹胀、口渴、多尿、疲乏无力、心律失常、疲倦、嗜睡、抑郁、精神错乱、昏迷，可被误诊为恶性肿瘤脑转移。

治疗主要争取及早切除原发肿瘤，或用放疗、化疗。治疗高钙血症应增加进水量，静脉滴注生理盐水。

血清钙高于3.25mmol/L(13mg/dl)，有意识障碍或肾功能受损者应采用二膦酸盐（如静滴帕米膦酸钠）、糖皮质激素、降钙素，分别或联合用药。PTHrP介导的高钙血症用二膦酸盐效果较佳，维生素D介导者糖皮质激素效果较好。

【异位ACTH综合征】

恶性肿瘤中ACTH前体物鸦片-黑素-促皮质素原(POMC)的表达相对较为常见，但由于缺乏将ACTH从其前体阿片促皮质素原(POMC)中裂解出来的酶系，故引起临床异位ACTH综合征者较能表达POMC者为少。主要见于燕麦细胞支气管肺癌（约占半数）和不同部位的类癌，另外有胰岛癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤等，肺腺癌、鳞状细胞癌和肝癌也可引起。

本综合征有两种类型。第一型主要为燕麦细胞肺癌，多见于男性，病情重，进展快。第二型主要是肺、胰、肠类癌，还有嗜铬细胞瘤，病程较长，病情较轻。诊断及处理参阅“库欣综合征”章。

【异位抗利尿激素综合征】

常见于肺癌，主要是燕麦细胞癌和未分化小细胞癌，鳞状细胞癌、腺棘皮癌也可引起，较少见于胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。出现稀释性低钠血症，轻度低钠血症时无明显症状，当血钠明显下降时(<120mmol/L)，即出现肌力减退，腱反射消失，呈木僵状态，或有抽搐发作，以至昏迷。需和恶性肿瘤的脑部转移鉴别。治疗包括原发肿瘤的治疗和纠正低钠血症。

【伴瘤低血糖症】

许多胰外肿瘤可伴发低血糖症。最常见的有两类，第一类为低度恶性或良性的结缔组织肿瘤，包括纤维肉瘤、间皮瘤、神经纤维瘤；第二类为原发性肝癌。其他较少见的有肾上腺癌、支气管癌、胆管癌、假黏液瘤等。胰外肿瘤发生低血糖的机制与分泌IGF-2有关，后者与胰岛素受体结合并将其激活，使外周组织摄取葡萄糖增加，肝输出葡萄糖减少，导致低血糖。临床表现与胰岛素瘤所致低血糖症相似，病情常严重，多见于饥饿时或呈自主性，且不易以多次进食防止发生。发作时血糖甚低，但血胰岛素含量也低，因此与胰岛素瘤有别。

【异位人绒毛膜促性腺激素综合征】

人绒毛膜促性腺激素(HCG)正常时由胎盘滋养层细胞产生，一些正常组织，如肝、结肠也可产生HCG。绒癌和畸胎瘤可产生HCG，但由于含滋养层细胞，不能视为异位HCG瘤。产生异位HCG的肿瘤有肺部肿瘤（表皮样癌、分化不良小细胞癌、小支气管肺泡癌）、肝母细胞癌、肾癌、肾上腺皮质癌。具活性的HCG在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳腺发育，在成年女性一般不引起症状，有时可致不规则子宫出血。HCG可与TSH受体呈低亲和力结合，高浓度HCG可激活TSH受体而引起甲状腺功能亢进症。可用抗甲状腺药物加以控制，并治疗原发性肿瘤。

【非垂体肿瘤所致肢端肥大症】

垂体以外的肿瘤可因分泌生长激素释放激素(GHRH)，极少数为分泌生长激素而引起肢端肥大症。分泌GHRH的肿瘤主要为类癌，其次为胰岛细胞瘤，较少见者为嗜铬细胞瘤、副神经节瘤。患者血中GHRH升高，生长激素及IGF-1亦升高，生长激素的昼夜节律消失。临床表现与垂体性肢端肥大症无明显区别。约90%产生GHRH的类癌位于胸腔内。只有极个别报道胰岛细胞瘤产生生长激素引起肢端肥大症。

【非垂体肿瘤产生催乳素】

少见，肺癌、肾癌可产生催乳素，于女性引起溢乳及闭经，于男性导致性功能低下及乳房发育。

【肿瘤产生肾素引起高血压】

肾肿瘤(Wilm's瘤，即胚性癌、肉瘤、肾癌、血管外皮细胞瘤)、小细胞肺癌、肺腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌可产生肾素。临床上表现为高血压、低血钾、醛固酮分泌增多。可用螺内酯或血管紧张素转换酶抑制剂治疗。

【肿瘤所致骨软化症】

间充质肿瘤（成骨细胞瘤、巨细胞性骨肉瘤、血管细胞瘤），偶见前列腺癌、肺癌可引起骨软化症伴严重低血磷及肌无力。应口服或静脉补充磷酸盐，补充维生素D，并手术切除肿瘤。

（陈家伦）

第八篇代谢疾病和营养疾病

第一章总论

新陈代谢指在生命机体中所进行的众多化学变化的总和，是人体生命活动的基础。通过新陈代谢，使机体与环境之间不断进行物质交换和转化，同时体内物质又不断进行分解、利用与更新，为个体的生存、劳动、生长、发育、生殖和维持内环境恒定提供物质和能量。新陈代谢包括物质合成代谢和分解代谢两个过程。合成代谢是营养物质进入人体内，参与众多化学反应，合成为较大的分子并转化为自身物质，是需要能量的反应过程，其中三大营养物质以糖原、蛋白质和脂肪的形式在体内合成和储存；分解代谢是体内的糖原、蛋白质和脂肪等大分子物质分解为小分子物质的降解反应，是产生能量的变化过程。中间代谢指营养物质进入机体后在体内合成和分解代谢过程中的一系列化学反应。营养物质不足、过多或比例不当，都能引起营养疾病。中间代谢某一环节出现障碍，则引起代谢疾病。营养疾病和代谢疾病关系密切，往往并存，彼此影响。例如维生素D缺乏症属营养病，但常表现为钙磷代谢失常；糖尿病为代谢病，常伴同蛋白质和能量缺乏。

【营养和代谢的生理】

（一）营养物质的供应和摄取

人类通过摄取食物以维持生存和健康，保证生长发育和各种活动。这些来自外界以食物形式摄入的物质就是营养素。中国营养学会《中国居民膳食营养素参考摄入量-ChineseDRIs》对营养素分类如下：①宏量营养素：包括糖类、蛋白质和脂肪，它们在消化时分别产生葡萄糖及其他单糖、肽和氨基酸、脂肪酸和甘油。宏量营养素是可以互相转换的能源，脂肪产热37.7kJ/g(9kcal/g)，碳水化合物和蛋白质产热16.7kJ/g(4kcal/g)。②微量营养素：指矿物质，包括常量元素和微量元素，是维持人体健康所必需，消耗甚微，许多微量元素有催化作用。③维生素：分为脂溶性和水溶性。④其他膳食成分：膳食纤维、水等。人体所需要的营养物质见表8-1-1，其中一些必须由外界供给，主要来自食物，另一些可在体内合成。食物的营养价值指食物中所含营养素和热能是否能满足人体需要。营养价值高低决定于其所含营养素的种类是否齐全、数量多少、各种营养素之间比例是否合适，是否容易被人体消化吸收等。同一种食物的营养价值还因贮存、加工和烹调方法不同而异。必需营养物质需要量指正常情况下维持机体正常组织结构与生理功能，并可防止因缺乏而出现相应生理、生化或病理变化所需的最少量。为维持体重稳定，能量的供给和消耗必须平衡。每日所需能量为基础能量消耗、特殊功能活动和体力活动等所消耗能量的总和。基础能量消耗可因性别、年龄、身高和体重而异。特殊功能活动指消化、吸收所消耗的能量，可因生长、发育、妊娠、哺乳等特殊生理需要而增加。体力活动所需能量因活动强度而异，轻、中、重体力活动所需能量分别为基础能量的30%、50%、100%或以上。生物效价为80以上的蛋白质，成人每日每公斤理想体重约需1g左右。蛋白质生物效价的顺序依次为：动物制品、豆类、谷类、根类等。牛奶与鸡蛋蛋白质的生物效价为93，牛肉为76，麦片和米为65，玉米为50。如供应的食物中蛋白质的生物效价较低，则每日所需蛋白质的量应增加。脂肪所供应的能量不宜超过总能量的30%。在供应的脂肪中，饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例应为1∶1∶1，每日胆固醇摄入量宜在300mg以下。每日所需总能量除由蛋白质和脂肪所供应外，余下的由糖类供应。

（二）营养物质的消化、吸收、代谢和排泄

食物进入胃肠道在消化液、酶等作用下，转变为单糖、氨基酸、短链和中链脂肪酸、甘油，与水、盐、维生素等一起被吸收入血，中性脂肪和多数长链脂肪酸则经淋巴入血，到达肝和周围组织被利用，合成物质或提供能量。机体自身的物质，亦随时被分解提供能量或合成新的物质。各种营养物质的中间代谢受基因控制，在酶、激素和神经内分泌水平进行调节。代谢底物的质和量，辅因子、体液组成、离子浓度等反应环境，以及中间和最终产物的质和量等对调节中间代谢亦起一定作用。中间代谢所产生的物质，除被机体储存或重新利用外，最后以水、二氧化碳、含氮物质或其他代谢产物的形式，经肺、肾、肠、皮肤黏膜等排出体外。

【营养病和代谢病的病因和发病机制】

（一）营养病

机体对各种营养物质均有一定的需要量、允许量和耐受量，因此营养病可因一种或多种营养物质不足、过多或比例不当而引起，其病因和发病机制可分为以下两类：

1.原发性营养失调摄取营养物质不足、过多或比例不当引起。例如摄取蛋白质不足引起蛋白质缺乏症，能量摄取超过消耗引起肥胖症。

2.继发性营养失调器质性或功能性疾病所致。

(1)进食障碍：如口、咽、食管疾病所致摄食困难，精神因素所致摄食过少、过多或偏食。

(2)消化、吸收障碍：消化道疾病或某些药物如新霉素、考来烯胺等所致。

(3)物质合成障碍：如肝硬化失代偿期白蛋白合成障碍引起的低白蛋白血症。

(4)机体对营养需求的改变：如发热、甲状腺功能亢进症、肿瘤、慢性消耗性疾病、大手术后以及生长发育、妊娠等生理性因素，使机体需要营养物质增加，如供应不足可致营养缺乏。中年以后，体力活动减少，如摄食量不相应降低，能量过多可致肥胖。

(5)排泄失常：如多尿可致失水，腹泻可致失钾，长期大量蛋白尿可致低白蛋白血症。

（二）代谢病

指中间代谢某个环节障碍所引起的疾病。

1.遗传性代谢病（先天性代谢缺陷）基因突变引起蛋白质结构和功能紊乱，特异酶催化反应消失、降低或（偶然地）升高，导致细胞和器官功能异常。

2.获得性代谢病可由环境因素引起，或遗传因素和环境因素相互作用所致。不合适的食物、药物、理化因素、创伤、感染、器官疾病、精神疾病等是造成代谢障碍的常见原因，如常见的水、电解质和酸碱平衡紊乱、大手术后的氮代谢负平衡，慢性肾衰竭时的钙磷代谢障碍等。血脂异常常见于甲状腺功能减退症、肾病综合征、胆道梗阻等。肥胖和糖尿病显然是遗传因素和环境因素共同作用的结果。

此外，有些遗传性代谢病以环境因素为其发病诱因，如苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起，如能在出生后3周内确诊，限制摄入含苯丙氨酸的食物，则可以不出现智能障碍。

【营养病和代谢病的分类】

（一）营养病

一般按某一营养物质的不足或过多分类。

1.蛋白质营养障碍蛋白质和氨基酸不足，如蛋白质-能量营养不良症、蛋白质缺乏症、赖氨酸缺乏症；氨基酸过多，如肝硬化肝功能失代偿期酪氨酸、蛋氨酸过多可诱发肝性脑病。

2.糖类营养障碍糖类摄取过多易引起肥胖症，摄取不足伴有能量不足时常致消瘦。

3.脂类营养障碍脂类摄取过多易引起肥胖症或血脂异常，摄取过少易引起脂溶性维生素缺乏。

4.维生素营养障碍各种维生素缺乏症或过多症。

5.水、盐营养障碍水、盐不足或过多。

6.无机元素营养障碍微量元素不足或过多。

7.复合营养障碍多种营养物质障碍的不同组合。

（二）代谢病

一般按中间代谢的主要途径分类。

1.蛋白质代谢障碍

(1)继发于器官疾病：如严重肝病时的低白蛋白血症，淀粉样变性的免疫球蛋白代谢障碍。

(2)先天性代谢缺陷：如白化病、血红蛋白病、先天性氨基酸代谢异常等。

2.糖代谢障碍

(1)各种原因所致糖尿病及糖耐量减低以及低血糖症等。

(2)先天性代谢缺陷：如果糖不耐受症、半乳糖血症、糖原贮积症等。

3.脂类代谢障碍主要表现为血脂或脂蛋白异常。可为原发性代谢紊乱或继发于糖尿病、甲状腺功能减退症等。

4.水、电解质代谢障碍多为获得性，亦可见于先天性肾上腺皮质增生症等。

5.无机元素代谢障碍如铜代谢异常所致肝豆状核变性，铁代谢异常所致含铁血黄素沉着症等。

6.其他代谢障碍如嘌呤代谢障碍所致痛风，卟啉代谢障碍所致血卟啉病等。

【营养病和代谢病的临床特点】

1.营养病多与营养物质的供应情况、饮食习惯、生活条件与环境因素、消化功能、生理或病理附加因素等有关。先天性代谢病常有家族史、环境诱发因素以及发病年龄和性别特点等，如痛风主要见于男性，苯丙酮尿症在新生儿期即可检出。

2.营养病和代谢病早期常先有生化、生理改变，逐渐出现病理变化。早期治疗可能使病理变化逆转。

3.营养病和代谢病可引起多个器官、系统病理变化，但以某些器官或系统受累的临床表现较为突出。

4.长期营养和代谢障碍影响个体的生长、发育、衰老过程，甚至影响下一代。

【营养病和代谢病的诊断原则】

要求尽可能了解疾病的病因和诱因、发病机制的主要环节、发展阶段和具体病情。营养病和代谢病常具有特殊的症状和体征，是提供诊断的首要线索，须进行详细的病史询问和体格检查。实验室检查是确诊依据，对临床的期患者更有价值，例如有些无症状的糖尿病患者可通过检测血糖而确诊。除常规检查外，可根据拟诊线索进行有关特殊检查。对一些不明原因的症状和体征应进行随访观察。

（一）病史

询问症状的发生、发展和相互关系，并从现病史和个人史中了解发病因素、病理特点、每日进食情况等。必要时作详细的家系调查。

（二）体格检查

需注意发育和营养状态、体型和骨骼、神经精神状态、智能、毛发、皮肤、视力和听力、舌、齿、肝、脾以及四肢等。

（三）实验室检查

1.血、尿、粪和各项生化检查以及激素、物质代谢的正常或异常产物等。

2.溶血及凝血检查如血红蛋白电泳、凝血因子检查等，主要用于遗传性血液病的鉴别诊断。

3.代谢试验如糖耐量试验，氮平衡试验，水、钠、钾、钙、磷平衡试验等。

4.影像学检查骨密度测定、CT和MRI等。

5.组织病理和细胞学检查以及细胞染色体、酶系检查等。

6.血氨基酸分析诊断氨基酸异常所引起的先天性代谢病。

7.基因诊断诊断遗传性代谢病。

在诊断营养病时，如同一群体在同一时期内发现相同的病例，则提示可能有相当数量临床前期患者。代谢病（如糖尿病、痛风等）常与种族、遗传、体质等因素有关，诊断一个病例常可追查发现另一些病例。对某些特殊类型的糖尿病，如青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)和线粒体基因突变糖尿病，可对其家族成员在出现生化紊乱和临床症状前发现基因异常。一些遗传性代谢病，在症状出现前已有生化改变。应对这些疾病进行临床的期诊断，包括有计划的调查、检出杂合子携带者等。

【营养病和代谢病的防治原则】

（一）病因和诱因的防治

对营养病和以环境因素为主引起的代谢病，多数能进行病因防治。中国营养学会《中国居民膳食指南》指导推广平衡饮食、合理摄取营养和促进健康。以先天性代谢缺陷为主的代谢病，一般只能针对诱因和发病机制进行治疗，但目前基因治疗已显示出一定前景。此外，有报道用肝、脾、骨髓等移植以治疗肝豆状核变性、免疫球蛋白缺乏症和其他免疫

缺陷等。

（二）临床前期和早期防治

早期诊断和采取防治措施可避免不可逆的形态和功能改变，使病情不致恶化，甚至终身不出现症状，如苯丙酮尿症、半乳糖血症。糖尿病如在早期使病情得到良好控制，可避免出现严重并发症。

（三）针对发病机制的治疗

1.避开和限制环境因素例如G-6-PD缺乏症患者应避免进食蚕豆和对乙酰氨基酚、阿司匹林、磺胺、伯氨喹等药物;苯丙酮尿症患者限制进食含苯丙氨酸的食物等。

2.替代治疗例如对蛋白缺乏症患者补充蛋白质，对血友病患者给予抗血友病球蛋白等。有些代谢病是由于作为酶反应辅助因子的维生素合成不足，或由于酶缺陷以致与维生素辅酶因子的亲和力降低所致，补充相应维生素可纠正代谢异常。例如胱硫醚β-合成酶缺乏所致的高胱氨酸尿症，须给予低蛋氨酸饮食，并试用大剂量维生素B↓6及叶酸。

3.调整治疗例如用皮质醇治疗先天性肾上腺皮质增生症；用别嘌醇抑制尿酸生成以治疗痛风；用青霉胺促进肝豆状核变性患者铜排出等。

（四）遗传咨询和生育指导

对已生育过遗传性代谢病患儿、具有X连锁隐性遗传病家族史或某些遗传性代谢病高发区的孕妇进行产前羊水检查，对防治遗传性代谢病有重要价值。

祖国医学对营养病和代谢病早有记载。例如对脚气病、糖尿病的病因、发病机制、临床表现、预防和治疗等，均有论述，并提出很有实用价值的食饵疗法，不少沿用至今。目前原发性营养缺乏病已少见，但继发性营养缺乏病仍较常见。代谢病种类很多，其中糖尿病、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、骨质疏松症等较为常见且患病率逐渐上升，将于本篇介绍。

（程桦）

第二章糖尿病

糖尿病(diabetesmellitus)是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭;病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高血糖高渗状态等。本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，应积极防治。

糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。

我国传统医学对糖尿病已有认识，属“消渴”症的范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。

糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变而迅速增加，呈逐渐增长的流行趋势。据世界卫生组织(WHO)估计，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍。我国1979～1980年调查成人糖尿病患病率为1%；1994～1995年调查成人糖尿病患病率为2.5%，另有糖耐量减低(IGT)者2.5%；1995～1996年调查成人糖尿病患病率为3.21%。估计我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。2型糖尿病的发病正趋向低龄化，儿童中发病率逐渐升高。糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，对社会和经济带来沉重负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。我国卫生部于1995年已制定了国家《糖尿病防治纲要》以指导全国的糖尿病防治工作。

【糖尿病分型】

目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准(1999)：

1.1型糖尿病(T1DM)β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。

自身免疫性：急性型及缓发型。

特发性：无自身免疫证据。

2.2型糖尿病(T2DM)从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。

3.其他特殊类型糖尿病

(1)胰岛β细胞功能的基因缺陷：①青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onsetdiabetesmellitusoftheyoung，MODY)：迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为不同的基因突变所致：MODY↓1/肝细胞核因子4α(HNF-4α)，MODY↓2/葡萄糖激酶(GCK)，MODY↓3/肝细胞核因子1α(HNF-1α)，MODY↓4/胰岛素启动子1(IPF↓1)，MODY↓5/肝细胞核因子1β(HNF-1β)，MODY↓6/神经源性分化因子1(NeuroD↓1/BETA↓2)。②线粒体基因突变糖尿病。③其他。

(2)胰岛素作用的基因缺陷：A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。

(3)胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤/胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。

(4)内分泌病：肢端肥大症、库欣综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。

(5)药物或化学品所致糖尿病：吡甲硝苯脲（vaeor，一种毒鼠药）、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、α-干扰素等。

(6)感染：先天性风疹、巨细胞病毒等。

(7)不常见的免疫介导糖尿病：僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体（B型胰岛素抵抗）、胰岛素自身免疫综合征等。

(8)其他：可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader-Willi综合征等。

4.妊娠期糖尿病(GDM)临床分期指在糖尿病自然进程中，不论其病因如何，都会经历的几个阶段。疾病可能已存在一段很长时间，最初血糖正常，以后血糖随疾病进展而变化。首先出现空腹血糖和（或）负荷后血糖升高，但尚未达到糖尿病诊断标准，称葡萄糖调节受损(IGR)，包括空腹血糖调节受损(IFG)和（或）IGT，二者可同时存在。IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，其命名尚未确定，有称之为“糖尿病前期”。达到糖尿病诊断标准后，某些患者可通过控制饮食、运动、减肥和（或）口服降血糖药而使血糖得到理想控制，不需要用胰岛素治疗；随着病情进展，一些患者需用胰岛素控制高血糖，但不需要胰岛素维持生命；而有些患者胰岛细胞破坏严重，已无残存分泌胰岛素的功能，必须用胰岛素维持生命。

在糖尿病自然进程中的任何阶段都可以进行病因学分型。某些类型糖尿病甚至在血糖正常时即可发现导致糖尿病的病因，例如在正常血糖的个体出现胰岛细胞抗体，提示这一个体可能存在T1DM的自身免疫过程。某些患者最初仅能根据其临床特征划入不同阶段，随着对患者糖尿病病因的了解，进一步进行病因学分型。

【病因、发病机制和自然史】

糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型糖尿病的病因不尽相同，即使在同一类型中也存在着异质性。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病过程。

（一）1型糖尿病

绝大多数T1DM是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。

1.多基因遗传因素T1DM多基因遗传系统至少包括IDDM1/HLA、IDDM2/INS5'VNTR以及IDDM3～IDDM13和IDDM15等。其中IDDM1和IDDM2分别构成T1DM遗传因素的42%和10%，IDDM1为T1DM易感性的主效基因，其他为次效基因。

HLA是一种细胞表面的糖蛋白，由HLA复合体所编码。HLA复合体位于人类第6对染色体短臂，其功能基因可被分为三类：Ⅰ类基因包括HLA-A、B、C等；Ⅱ类基因包括HLA-DR、DQ和DP等；Ⅲ类基因主要编码补体、肿瘤坏死因子(TNF)等。HLA经典Ⅰ类及Ⅱ类分子均为抗原递呈分子，可选择性结合抗原肽段，转移到细胞表面，被T淋巴细胞受体所识别，启动免疫应答反应。IDDM1包含HLA区域与T1DM关联的一组连锁位点，主要是HLA-DRB1、DQA1和DQB1，它们的易感或保护效应强弱不等，IDDM1关联是HLA-DRB1、DQA1和DQB1的综合效应。由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，这些连锁在一条染色体上的等位基因构成一个单倍型(haplotype)，在遗传

过程中，HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，更能反映与T1DM的关联，不同民族、不同地区报道的与T1DM易感性关联的单倍型不尽相同。

IDDM2/INS5'VNTR是T1DM第二位重要的基因，它是胰岛素基因(INS)旁5'调控区转录起始点前一可变数量的串联重复序列(5'VNTR)。根据串联重复单位的数目可将VNTR分为Ⅰ类、Ⅱ类及Ⅲ类等位基因。Ⅰ类短VNTR与对T1DM的易感性有关，Ⅲ类长VNTR与对T1DM的保护性有关。认为后者的显性保护效应与其诱发自身免疫耐受有关。

T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因及临床表现不尽相同。

2.环境因素

(1)病毒感染：据报道与T1DM有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化、数量逐渐减少。病毒感染还可损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是病毒感染导致胰岛β细胞损伤的主要机制。

(2)化学毒性物质和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病可属于非自身免疫性胰岛β细胞破坏（急性损伤）或自身免疫性胰岛β细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。母乳喂养期短或缺乏母乳喂养的儿童T1DM发病率增高，认为血清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与β细胞破坏过程。

3.自身免疫许多证据提示T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④许多新诊断患者存在各种胰岛细胞抗体；⑤免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病;⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素启动了自身免疫过程，造成胰岛β细胞破坏和T1DM的发生。

(1)体液免疫：已发现90%新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体，比较重要的有胰岛细胞胞浆抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体和胰岛抗原2(IA-2)抗体等。胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。GAD抗体和IA-2抗体还可能通过“分子模拟”机制，导致胰岛β细胞损伤。

(2)细胞免疫：在T1DM的发病机制中，细胞免疫异常更为重要。T1DM是T细胞介导的自身免疫性疾病，免疫失调体现在免疫细胞比例失调及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，现人为将其简单分为三个阶段：

1)免疫系统的激活：指T淋巴细胞与胰岛β细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。当免疫耐受遭到破坏时，胰岛β细胞自身成分可能被当成抗原物质；或在环境因素作用下，病毒感染、化学毒物或食物因素直接或间接使胰岛β细胞自身抗原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。抗原被巨噬细胞摄取、加工，所形成的多肽片段与巨噬细胞内HLAⅡ类分子的肽结合区结合成复合物，转运至巨噬细胞膜表面，被提呈给辅助性T淋巴细胞(Th)。巨噬细胞和Th在此过程中被激活，释放干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)1β和各种细胞因子，募集更多的炎症细胞，产生免疫放大效应。

2)免疫细胞释放各种细胞因子：Th按照所分泌淋巴因子不同分为Th↓1和Th↓2两个亚类。Th↓1主要分泌IL-2、IL-1、TNF-α、TNF-β、INF-γ等;Th↓2主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。各种细胞因子在胰岛自身免疫炎症反应及β细胞杀伤中发挥不同作用。总的来说，有的细胞因子促进胰岛炎症反应，大量破坏β细胞，如IL-12、IL-2、INF-γ等;有的细胞因子下调自身免疫性，对β细胞有保护作用，如IL-4、IL-10等;有的细胞因子表现为双向作用，如IL-1和TNF-α，但当它们在外周血及局部组织中浓度显著增高时，主要表现为β细胞损伤作用；细胞因子之间还可产生协同效应。上述提示Th↓1和Th↓2之间存在相互调节和制约的关系，T1DM患者Th↓1及其细胞因子比例增高，Th↓2及其细胞因子比例降低，免疫调节紊乱与T1DM发病有密切关系。

3)胰岛β细胞损伤的机制：免疫细胞通过各种细胞因子（如IL-1β、TNF-α、INF-γ等）或其他介质单独或协同、直接或间接造成β细胞损伤，促进胰岛炎症形成。T1DM胰岛β细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。

4.自然史T1DM的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，在其生命的早期阶段并无任何异常；②某些触发事件如病毒感染引起少量胰岛β细胞破坏并启动自身免疫过程;③出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体;④胰岛β细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；⑤胰岛β细胞持续损伤达到一定程度时（通常只残存10%β细胞），胰岛素分泌不足，糖耐量降低或出现临床糖尿病，需用胰岛素治疗;⑥最后胰岛β细胞几乎完全消失，需依赖胰岛素维持生命。

（二）2型糖尿病

T2DM也是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，目前对T2DM的病因仍然认识不足，T2DM可能是一种异质性情况。

1.遗传因素与环境因素T2DM是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，其遗传特点为：①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因异常的总效应形成遗传易感性。

环境因素包括人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生有密切关系。有关肥胖的病因和发病机制详见第八篇第五章。

2.胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，就会发生T2DM。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是T2DM发病机制的两个要素，不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同，同一患者在疾病进展过程中两者的相对重要性也可能发生变化。

(1)胰岛素抵抗：指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低。胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生(HGP)、刺激内脏组织（肝和胃肠道）对葡萄糖的摄取以及促进外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用。

组织中胰岛素作用主要涉及胰岛素受体及其调节过程、受体后信息传递至发挥效应的过程以及影响体脂含量和分布异常的过程等。遗传因素可能引起上述生物学过程中有关环节多种基因的多态性或突变，胰岛素抵抗可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。环境因素中主要为摄食过多、体力劳动过少导致肥胖（尤其是中心性肥胖），可引起一系列代谢变化和细胞因子的表达异常，如游离脂肪酸(FFA)、TNF-α、瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗。

(2)β细胞功能缺陷：T2DM的β细胞功能缺陷主要表现为：①胰岛素分泌量的缺陷：随着空腹血糖浓度增高，最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多（但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的）；但当空腹血糖浓度进一步增高时，胰岛素分泌反应逐渐降低。②胰岛素分泌模式异常：静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)中第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中早期胰岛素分泌延迟、减弱或消失；胰岛素脉冲式分泌削弱；胰岛素原和胰岛素的比例增加等。

影响胰岛β细胞分泌胰岛素的生物学过程主要包括β细胞胰岛素合成及分泌过程、损伤过程以及再生、修复过程。影响上述过程的遗传因素、各种原因引起的β细胞数量减少、胰岛淀粉样沉积物等均可导致β细胞功能缺陷。低体重儿、胎儿期或出生早期营养不良可损伤β细胞发育。

3.葡萄糖毒性和脂毒性在糖尿病发生发展过程中所出现的高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性和损伤胰岛β细胞功能，分别称为“葡萄糖毒性(glucotoxicity)”和“脂毒性(lipotoxicity)”，是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。

脂毒性还可能是T2DM发病机制中的原发性因素。血循环中FFA浓度过高以及非脂肪细胞（主要是肌细胞、肝细胞、胰岛β细胞）内脂质含量过多可通过各种有关途径导致胰岛素抵抗性的发生以及引起胰岛β细胞脂性凋亡和分泌胰岛素功能缺陷。

4.自然史T2DM早期存在胰岛素抵抗而胰岛β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，才会进展为IGR和糖尿病。T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长，但随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。

【临床表现】

（一）基本临床表现

1.代谢紊乱症状群血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；为了补偿损失的糖、维持机体活动，患者常易饥、多食，故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。许多患者无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。

2.并发症和（或）伴发病见下文。

（二）常见类型糖尿病的临床特点

1.1型糖尿病

(1)自身免疫性1型糖尿病(1A型)：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷，取决于病情发展阶段。多数青少年患者起病较急，症状较明显；未及时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏或病情进展较快时，可出现DKA，危及生命（详见下文“糖尿病酮症酸中毒”）。某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的糖尿病不需胰岛素治疗的阶段，有称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latentautoimmunediabetesinadults，LADA)”。尽管起病急缓不一，一般很快进展到糖尿病需用胰岛素控制血糖或维持生命。这类患者很少肥胖，但肥胖不排除本病可能性。血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查可以阳性。

(2)特发性1型糖尿病（1B型）：通常急性起病，胰岛β细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。胰岛β细胞自身抗体检查阴性。在不同人种中临床表现可有不同。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病和其他类型糖尿病。

2.2型糖尿病一般认为，95%糖尿病患者为T2DM，目前认为这一估算偏高，其中约5%可能属于“其他类型”。本病为一组异质性疾病，包含许多不同病因者。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。很少自发性发生DKA，但在感染等应激情况下也可发生DKA。T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段一般较长，随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖、防治并发症或维持生命。常有家族史。临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、IGT或T2DM等疾病常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症，目前认为这些均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。有的早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3～5小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。

3.某些特殊类型糖尿病

(1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)：是一组高度异质性的单基因遗传病。主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于25岁;③无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗。

(2)线粒体基因突变糖尿病：最早发现的是线粒体tRNA亮氨酸基因3243位点发生A→G点突变，引起胰岛β细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。临床特点为：①母系遗传；②发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；③身材多消瘦(BMI<24);④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。

4.妊娠期糖尿病妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，均可认为是GDM。GDM不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者称为“糖尿病合并妊娠”。但二者均需有效处理，以降低围生期疾病的患病率和病死率。GDM妇女分娩后血糖可恢复正常，但有若干年后发生T2DM的高度危险性；此外，GDM患者中可能存在各种类型糖尿病，因此，应在产后6周复查，确认其归属及分型，并长期追踪观察。

【并发症】

（一）急性严重代谢紊乱

指DKA和高血糖高渗状态，见下文。

（二）感染性并发症

糖尿病患者常发生疖、痈等皮肤化脓性感染，可反复发生，有时可引起败血症或脓毒血症。皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性患者常见并发症，多为白念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率较非糖尿病者高，病灶多呈渗出干酪性，易扩展播散，形成空洞。肾盂肾炎和膀胱炎多见于女性患者，反复发作可转为慢性。

（三）慢性并发症

糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官，发病机制极其复杂，尚未完全阐明，认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关。高血糖引起的氧化应激是重要的共同机制，进一步引起多元醇途径激活、非酶糖化、蛋白激酶C(PKC)激活以及己糖胺途径激活，导致组织损伤。

此外，直接或间接参与各种慢性并发症的发生、发展的有关因素尚包括：胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等多种激素水平异常；脂代谢异常、脂肪细胞的内分泌和旁分泌功能变化；低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常等。各种并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前业已存在，有些患者因并发症作为线索而发现糖尿病。大多数糖尿病患者死于心、脑血管动脉粥样硬化或糖尿病肾病。与非糖尿病人群相比，糖尿病人群所有原因的死亡增加1.5～2.7倍，心血管病的死亡增加1.5～4.5倍，失明高10倍，下肢坏疽及截肢高20倍;此外，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因。

1.大血管病变与非糖尿病人群相比较，糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展较快。作为代谢综合征的重要组分，已知动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、脂代谢异常等在糖尿病(主要是T2DM)人群中的发生率均明显增高。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。

2.微血管病变微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，发生机制极为复杂，除了与上述糖尿病慢性并发症的共同发病机制有关外，尚涉及以下方面：①细胞内信号转导过程异常;②细胞外信号分子调节异常，如各种生长因子和细胞因子（转化生长因子-β最为重要）、肾素-血管紧张素系统(RAS)异常等；③全身因素引起的局部变化，如高血压、血脂异常、交感神经系统活性异常等。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中尤以糖尿病肾病和视网膜病为重要。

(1)糖尿病肾病：常见于病史超过10年的患者。是T1DM患者的主要死亡原因；在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管病。病理改变有3种类型：①结节性肾小球硬化型，有高度特异性；②弥漫性肾小球硬化型，最常见，对肾功能影响最大，但特异性较低，类似病变也可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；③渗出性病变，特异性不高，也可见于慢性肾小球肾炎。肾活检所见组织学改变与临床表现和肾功能损害程度缺乏恒定的相关性。糖尿病肾损害的发生、发展可分五期：①Ⅰ期：为糖尿病初期，肾体积增大，肾小球入球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，肾小球滤过率(GFR)明显升高；②Ⅱ期：肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率(UAER)多数正常，可间歇性增高（如运动后、应激状态），GFR轻度增高；③Ⅲ期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即UAER持续在20～200μg/min(正常<10μg/min)，GFR仍高于正常或正常；④Ⅳ期：临床肾病，尿蛋白逐渐增多，UAER>200μg/min，即尿白蛋白排出量>300mg/24h，相当于尿蛋白总量>0.5g/24h，GFR下降，可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退；⑤Ⅴ期：尿毒症，多数肾单位闭锁，UAER降低，血肌肝升高，血压升岛。肾脏血流动力学异常是本病早期的重要特点，表现为高灌注（肾血浆流量过高）状态，可促进病情进展。美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation，ADA)(2007)推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本的白蛋白/肌酐比率，<30μg/mg、30～299μg/mg和≥300μg/mg分别为正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。

(2)糖尿病性视网膜病变：糖尿病病程超过10年，大部分患者合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。视网膜改变可分为六期，分属两大类。Ⅰ期：微血管瘤、小出血点；Ⅱ期：出现硬性渗出；Ⅲ期：出现棉絮状软性渗出。以上Ⅰ～Ⅲ期为背景性视网膜病变。Ⅳ期：新生血管形成、玻璃体积血；Ⅴ期：纤维血管增殖、玻璃体机化;Ⅵ期：牵拉性视网膜脱离、失明。以上Ⅳ～Ⅵ期为增殖性视网膜病变(PDR)。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。

(3)其他：心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。此并发症可以加重那些同时患有糖尿病和其他心脏病患者的预后。

3.神经系统并发症可累及神经系统任何一部分。认为其发生机制尚涉及大血管和微血管病变、免疫机制以及生长因子不足等。

(1)中枢神经系统并发症：①伴随严重DKA、高血糖高渗状态或低血糖症出现的神志改变;②缺血性脑卒中；③脑老化加速及老年性痴呆危险性增高等。

(2)周围神经病变：最为常见，通常为对称性，下肢较上肢严重，病情进展缓慢。先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛;后期可有运动神经受累，出现肌力减弱甚至肌萎缩和瘫痪。腱反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。单一外周神经损害较少发生，主要累及脑神经。

(3)自主神经病变：也较常见，并可较早出现，影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统功能。临床表现为瞳孔改变（缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在），排汗异常（无汗、少汗或多汗），胃排空延迟（胃轻瘫）、腹泻（饭后或午夜）、便秘等，直立性低血压、持续心动过速、心搏间距延长等，以及残尿量增加、尿失禁、尿潴留、阳痿等。

4.糖尿病足与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和（或）深层组织破坏。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝（高危足）;重者可出现足部溃疡、坏疽。糖尿病足是截肢、致残主要原因。

5.其他糖尿病还可引起视网膜黄斑病（水肿）、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等其他眼部并发症。皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性，但临床表现和自觉症状较重。

【实验室检查】

（一）糖代谢异常严重程度或控制程度的检查

1.尿糖测定大多采用葡萄糖氧化酶法，测定的是尿葡萄糖，尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阈（大约10mmol/L），因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时，肾糖阈升高，虽然血糖升高，但尿糖阴性。妊娠期肾糖阈降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性。

2.血糖测定和OGTT血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，又是判断糖尿病病情和控制情况的主要指标。血糖值反映的是瞬间血糖状态。常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血。可用血浆、血清或全血。如血细胞比容正常，血浆、血清血糖比全血血糖可升高15%。诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制程度时可用便携式血糖计（毛细血管全血测定）。

当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时，须进行OGTT。OGTT应在清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖或82.5g含一分子水的葡萄糖，溶于250～300ml水中，5～10分钟内饮完，空腹及开始饮葡萄糖水后2小时测静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按每公斤体重1.75g计算，总量不超过75g。

3.糖化血红蛋白(GHbA1)和糖化血浆白蛋白测定GHbA1是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应（一种不可逆的蛋白糖化反应）的产物，其量与血糖浓度呈正相关。GHbA1有a、b、c三种，以GHbA1C(A1C)最为主要。正常人A1C占血红蛋白总量的3%～6%，不同实验室之间其参考值有一定差异。血糖控制不良者A1C升高，并与血糖升高的程度相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天，因此A1C反映患者近8～12周总的血糖水平，为糖尿病控制情况的主要监测指标之一。血浆蛋白（主要为白蛋白）同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺(fructosamine，FA)，其形成的量与血糖浓度相关，正常值为1.7～2.8mmol/L。由于白蛋白在血中浓度稳定，其半衰期为19天，故FA反映患者近2～3周内总的血糖水平，为糖尿病患者近期病情监测的指标。

（二）胰岛β细胞功能检查

1.胰岛素释放试验正常人空腹基础血浆胰岛素约为35～145pmol/L(5～20mU/L)，口服75g无水葡萄糖（或100g标准面粉制作的馒头）后，血浆胰岛素在30～60分钟上升至高峰，峰值为基础值5～10倍，3～4小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。胰岛素测定受血清中胰岛素抗体和外源性胰岛素干扰。

2.C肽释放试验方法同上。基础值不小于400pmol/L，高峰时间同上，峰值为基础值5～6倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肽测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。

3.其他检测β细胞功能的方法如静脉注射葡萄糖-胰岛素释放试验可了解胰岛素释放第一时相，胰升糖素-C肽刺激试验反映β细胞储备功能等，可根据患者的具体情况和检查目的而选用。

（三）并发症检查

根据病情需要选用血脂、肝肾功能等常规检查，急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查，心、肝、肾、脑、眼科以及神经系统的各项辅助检查等。

（四）有关病因和发病机制的检查

GAD65抗体、IAA及IA-2抗体的联合检测；胰岛素敏感性检查;基因分析等。

【诊断与鉴别诊断】

大多数糖尿病患者，尤其是早期T2DM患者，并无明显症状。在临床工作中要善于发现糖尿病，尽可能早期诊断和治疗。糖尿病诊断以血糖异常升高作为依据，应注意单纯空腹血糖正常不能排除糖尿病的可能性，应加验餐后血糖，必要时进行OGTT。诊断时应注意是否符合糖尿病诊断标准、分型、有无并发症和伴发病或加重糖尿病的因素存在。

（一）诊断线索

①三多一少症状。②以糖尿病的并发症或伴发病首诊的患者；原因不明的酸中毒、失水、昏迷、休克；反复发作的皮肤疖或痈、真菌性阴道炎、结核病等；血脂异常、高血压、冠心病、脑卒中、肾病、视网膜病、周围神经炎、下肢坏疽以及代谢综合征等。③高危人群：IGR[IFG和（或）IGT]、年龄超过45岁、肥胖或超重、巨大胎儿史、糖尿病或肥胖家族史。

此外，30～40岁以上健康体检或因各种疾病、手术住院时应常规排除糖尿病。

（二）诊断标准

目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准(1999)，要点如下：

1.糖尿病诊断是基于空腹(FPG)、任意时间或OGTT中2小时血糖值(2hPG)。空腹指8～10小时内无任何热量摄入。任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。OGTT采用75g无水葡萄糖负荷。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难于解释的体重减轻。FPG3.9～6.0mmol/L(70～108mg/dl)为正常；6.1～6.9mmol/L(110～125mg/dl)为IFG；≥7.0mmol/L(126mg/dl)应考虑糖尿病。OGTT2hPG<7.7mmol/L(139mg/dl)为正常糖耐量；7.8～11.0mmol/L(140～199mg/dl)为IGT；≥411.1mmol/L(200mg/dl)应考虑糖尿病。糖尿病的诊断标准为：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)，或FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)，或OGTT2hPG≥11.1mmol/L(200mg/dl)。需重复一次确认，诊断才能成立。

2.对于临床工作，推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖。如用全血或毛细血管血测定，其诊断切点有所变动(表8-2-1)。不主张测定血清葡萄糖。

3.对于无糖尿病症状、仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者，必须在另一天复查核实而确定诊断。如复查结果未达到糖尿病诊断标准，应定期复查。IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGTT结果，用其平均值来判断。在急性感染、创伤或各种应激情况下可出现血糖暂时升高，不能以此诊断为糖尿病，应追踪随访。

4.儿童糖尿病诊断标准与成人相同。

（三）鉴别诊断

注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。肾性糖尿因肾糖阈降低所致，尿糖阳性，但血糖及OGTT正常。某些非葡萄糖的糖尿如果糖、乳糖、半乳糖尿，用班氏试剂（硫酸铜）检测呈阳性反应，用葡萄糖氧化酶试剂检测呈阴性反应。

甲状腺功能亢进症、胃空肠吻合术后，因碳水化合物在肠道吸收快，可引起进食后1/2～1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG和2hPG正常。弥漫性肝病患者，葡萄糖转化为肝糖原功能减弱，肝糖原贮存减少，进食后1/2～1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG偏低，餐后2～3小时血糖正常或低于正常。急性应激状态时，胰岛素拮、抗激素（如肾上腺素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素和生长激素）分泌增加，可使糖耐量减低，出现一过性血糖升高、尿糖阳性，应激过后可恢复正常。

（四）分型

最重要的是鉴别T1DM和T2DM，由于二者缺乏明确的生化或遗传学标志，主要根据以上所述疾病的临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、酮症酸中毒倾向、是否依赖胰岛素维持生命等方面，结合胰岛β细胞自身抗体和β细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。从上述各方面来说，二者的区别都是相对的，有些患者暂时不能明确归为T1DM或T2DM，可随访而逐渐明确分型。

MODY和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因分析。

许多内分泌病，如肢端肥大症（或巨人症）、库欣综合征、嗜铬细胞瘤可分别因生长激素、皮质醇、儿茶酚胺分泌过多，拮抗胰岛素而引起继发性糖尿病。还要注意药物和其他特殊类型糖尿病（上述），一般不难鉴别。

（五）并发症和伴发病的诊断

对糖尿病的各种并发症以及代谢综合征的其他组分，如经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常等也须进行相应检查和诊断以便给予治疗。

【治疗】

由于对糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，缺乏病因治疗。强调治疗须早期和长期、积极而理性以及治疗措施个体化的原则。治疗目标为纠正代谢紊乱，消除症状、防止或延缓并发症的发生，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，而且要提高患者生活质量。国际糖尿病联盟(IDF)提出了糖尿病治疗的5个要点分别为：医学营养治疗、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。近年来循证医学的发展促进了糖尿病治疗观念上的进步。DCCT（糖尿病控制与并发症研究，1993）和UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究，1998)分别对大样本的T1DM和T2DM患者进行了平均为期6.5年和10.4年的长期随访，结果表明应用强化治疗使血糖接近正常可减少微血管病变的发生，首次证实控制血糖的重要性。EDIC研究(糖尿病干预和并发症的流行病学研究，2003)为DCCT的后续研究，初步结果表明早期强化治疗可延缓T1DM动脉粥样硬化的发展，这一保护作用可持续较长时间（称为“代谢记忆效应”）；Steno-2研究(2003)结果表明，全面控制T2DM的危险因素可以降低心血管和微血管病变的发生。在糖尿病诊断之时就应该注意保护或逆转胰岛β细胞功能以及改善胰岛素敏感性，而不仅仅是控制血糖。除了控制空腹高血糖，还应注意餐后血糖和HbA1c达标，减少全天血糖波动。糖尿病心血管病的病因及发病机制十分复杂，与高血糖以及多种危险因素有关，因此糖尿病防治策略应该是全面治疗心血管危险因素，除积极控制高血糖外，还应纠正脂代谢紊乱、严格控制血压、抗血小板治疗（例如阿司匹林）、控制体重和戒烟等并要求达标(表8-2-2)。

（一）糖尿病健康教育

是重要的基础治疗措施之一。白20世纪90年代以来，传统医学模式被生物-心理-社会医学模式取代，医护工作从以疾病为中心向以患者为中心转变。健康教育被公认是治疗成败的关键。良好的健康教育可充分调动患者的主观能动性，积极配合治疗，有利于疾病控制达标、防止各种并发症的发生和发展，降低耗费和负担，使患者和国家均受益。健康教育包括糖尿病防治专业人员的培训，医务人员的继续医学教育，患者及其家属和公众的卫生保健教育。应对患者和家属耐心宣教，使其认识到糖尿病是终身疾病，治疗需持之以恒。让患者了解糖尿病的基础知识和治疗控制要求，学会测定尿糖或正确使用便携式血糖计，掌握医学营养治疗的具体措施和体育锻炼的具体要求，使用降血糖药物的注意事项，学会胰岛素注射技术，从而在医务人员指导下长期坚持合理治疗并达标，坚持随访，按需要调整治疗方案。生活应规律，戒烟和烈性酒，讲求个人卫生，预防各种感染。

（二）医学营养治疗(medicalnutritiontherapy，MNT)

是另一项重要的基础治疗措施，应长期严格执行。对T1DM患者，在合适的总热量、食物成分、规则的餐次安排等措施基础上，配合胰岛素治疗有利于控制高血糖和防止低血糖。对T2DM患者，尤其是肥胖或超重者，医学营养治疗有利于减轻体重，改善糖、脂代谢紊乱和高血压以及减少降糖药物剂量。医学营养治疗方案包括：

1.计算总热量首先按患者性别、年龄和身高查表或用简易公式计算理想体重[理想体重(kg)=身高(cm)-105]，然后根据理想体重和工作性质，参照原来生活习惯等，计算每日所需总热量。成年人休息状态下每日每公斤理想体重给予热量105～125.5kJ(25～30kcal)，轻体力劳动125.5～146kJ(30～35kcal)，中度体力劳动146～167kJ(35～40kcal)，重体力劳动167kJ(40kcal)以上。儿童、孕妇、乳母、营养不良和消瘦以及伴有消耗性疾病者应酌情增加，肥胖者酌减，使体重逐渐恢复至理想体重的±5%左右。

2.营养物质含量糖类约占饮食总热量50%～60%，提倡用粗制米、面和一定最杂粮，忌食用葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品（各种糖果、甜糕点饼干、冰淇淋、含糖饮料等）。蛋白质含量一般不超过总热量15%，成人每日每公斤理想体重0.8～1.2g，儿童、孕妇、乳母、营养不良或伴有消耗性疾病者增至1.5～2.0g，伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0.8g，血尿素氮升高者应限制在0.6g。

蛋白质应至少有1/3来自动物蛋白质，以保证必需氨基酸的供给。脂肪约占总热量30%，饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例应为1∶1∶1，每日胆固醇摄入量宜在300mg以下。

此外，各种富含可溶性食用纤维的食品可延缓食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善糖、脂代谢紊乱，并促进胃肠蠕动、防止便秘。每日饮食中纤维素含量不宜少于40g，提倡食用绿叶蔬菜、豆类、块根类、粗谷物、含糖成分低的水果等。每日摄入食盐应限制在10g以下。限制饮酒。

3.合理分配确定每日饮食总热量和糖类、蛋白质、脂肪的组成后，按每克糖类、蛋白质产热16.7kJ(4kcal)，每克脂肪产热37.7kJ(9kcal)，将热量换算为食品后制订食谱，并根据生活习惯、病情和配合药物治疗需要进行安排。可按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。

4.随访以上仅是原则估算，在治疗过程中随访调整十分重要。如肥胖患者在治疗措施适当的前提下，体重不下降，应进一步减少饮食总热量；体型消瘦的患者，在治疗中体重有所恢复，其饮食方案也应适当调整，避免体重继续增加。

（三）体育锻炼

应进行有规律的合适运动。根据年龄、性别、体力、病情及有无并发症等不同条件，循序渐进和长期坚持。T1DM患者接受胰岛素治疗时，常可能处于胰岛素相对不足和胰岛素过多之间。在胰岛素相对不足时进行运动可使肝葡萄糖输出增加、血糖升高；在胰岛素相对过多时运动使肌肉摄取和利用葡萄糖增加，有可能诱发低血糖反应。故对T1DM患者，体育锻炼宜在餐后进行，运动量不宜过大，持续时间不宜过长。对T2DM患者（尤其是肥胖患者），适当运动有利于减轻体重、提高胰岛素敏感性，但如有心、脑血管疾病或严重微血管病变者，亦应按具体情况作妥善安排。

（四）病情监测

定期监测血糖，并建议患者应用便携式血糖计进行自我监测血糖(SMBG)；每3～6个月定期复查A1C，了解血糖总体控制情况，及时调整治疗方案。每年1～2次全面复查，了解血脂以及心、肾、神经和眼底情况，尽早发现有关并发症，给予相应治疗。

（五）口服药物治疗

1.促胰岛素分泌剂

(1)磺脲类(sulfonylureas，SUs)：第一代SUs如甲苯磺丁脲(tolbutamide，D860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)等已很少应用；第二代SUs有格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)等。第二代SUs的作用特点见表8-2-3。

SUs的主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道（K↓（ATP））。K↓（ATP）是钾离子进出细胞的调节通道，对葡萄糖以及SUs刺激胰岛素分泌非常重要。当血糖水平升高时，葡萄糖被胰岛β细胞摄取和代谢，产生ATP，ATP/ADP比值升高，关闭K↓（ATP），细胞内钾离子外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性钙离子通道，钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰’岛素释放，使血糖下降。K↓（ATP）由内向整流型钾离子通道(Kir)和磺脲类受体(SUR)组成，含有4个Kir亚单位和4个SUR亚单位。Kir形成钾离子通道，SUR则调节Kir开放或关闭。SUs与SUR结合，也可关闭K↓（ATP），通过上述相同过程，启动胰岛素分泌而降低血糖，其作用不依赖于血糖浓度。SUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量（30%以上）有功能的胰岛β细胞。

适应证：SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖患者、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。年龄>40岁、病程<5年、空腹血糖<10mmol/L时效果较好。随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM晚期β细胞功能几乎消失殆尽时，SUs及其他胰岛素促分泌剂均不再有效，而必须采用外源性胰岛素替代治疗。

禁忌证或不适应证：T1DM，有严重并发症或晚期β细胞功能很差的T2DM，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。

不良反应：①低血糖反应：最常见而重要，常发生于老年患者（60岁以上）、肝肾功能不全或营养不良者，药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则、进食减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。糖尿病患者随病程延长和自主神经系统损伤，对低血糖的对抗调节能力越来越差，低血糖症状也越来越不明显、不易被察觉。严重低血糖可诱发心绞痛、心肌梗死或脑血管意外；反复或持续低血糖可导致神经系统不可逆损伤、甚至昏迷死亡，应予避免。作用时间长的药物（如格列本脲和格列美脲）较容易引起低血糖，而且持续时间长、停药后仍可反复发作，急诊处理时应予足够重视。②体重增加：可能与刺激胰岛素分泌增多有关。③皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等。④消化系统：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。⑤心血管系统：上述SUs关闭β细胞膜上K↓（ATP）而刺激胰岛素分泌，但K↓（ATP）至少有三种类型：SUR1/Kir6.2主要分布在胰腺β细胞和大脑神经元，SUR2A/Kir6.2主要在心肌、骨骼肌，SUR2B/Kir6.2主要在血管平滑肌。心肌细胞和血管平滑肌细胞上的K↓（ATP）主要调节心肌收缩、氧耗量、血管阻力和血流量，在生理情况下基本上是关闭的，缺血时则开放，使血管阻力下降、血流量增加，可减轻对心肌组织的损伤。SUs关闭心肌/血管平滑肌细胞膜上的K↓（ATP），可能妨碍缺血时的正常反应。不同SUs对不同类型K↓（ATP）的亲和力不同、选择性结合的特异性不同，某些SUs可能对心血管系统带来不利影响，但有待于以心血管事件为终点的随机对照临床试验证实。

临床应用：目前应用的基本上是第二代SUs。各种药物的降糖机制基本一致，虽存在作用强度的差别（格列美脲最强），但作用强的片剂量较小，作用弱的片剂量较大，因而相同片数的各种SUs临床效能大致相似，各种SUs最大剂量时降糖作用也大致一样。建议从小剂量开始，早餐前半小时一次服用，根据血糖逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药，直到血糖达到良好控制。格列吡嗪和格列齐特的控释药片，也可每天服药一次。，一般来说，格列本脲作用强、价廉，目前应用仍较广泛，但容易引起低血糖，老年人及肝肾心脑功能不好者慎用;格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用温和，较适用于老年人;轻度肾功能减退(肌酐清除率>60ml/min)时几种药物均仍可使用，中度肾功能减退(肌酐清除率30～60ml/min)时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退(肌酐清除率<30ml/min)时格列喹酮也不宜使用。应强调不宜同时使用各种SUs，也不宜与其他胰岛素促分泌剂（如格列奈类）合用。

(2)格列奈类：此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的K↓（ATP），但结合位点与SUs不同，是一类快速作用的胰岛素促分泌剂，可改善早相胰岛素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖。低血糖症发生率低、程度较轻而且限于餐后期间。较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可单独或与二甲双胍、胰岛素增敏剂等联合使用。禁忌证和不适应证与SUs相同。于餐前或进餐时口服。有两种制剂：①瑞格列奈(repaglinide)：为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5～4mg。②那格列奈(nateglinide)：为D-苯丙氨酸衍生物，常用剂量为每次60～120mg。

2.双胍类(biguanides)目前广泛应用的是二甲双胍。主要作用机制为抑制肝葡萄糖输出，也可改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。近年来认为二甲双胍可能通过激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。单独用药极少引起低血糖，与SUs或胰岛素合用则有可能出现低血糖。二甲双胍治疗T2DM尚伴有体重减轻、血脂谱改善、纤溶系统活性增加、血小板聚集性降低、动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，被认为可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。

适应证：①T2DM：尤其是无明显消瘦的患者以及伴血脂异常、高血压或高胰岛素血症的患者，作为一线用药，可单用或联合应用其他药物。②T1DM：与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。

禁忌证或不适应证：①肾、肝、心、肺功能减退以及高热患者禁忌，慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者不宜使用本药；②T1DM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酗酒者。肌酐清除率<60ml/min时不宜应用本药。

不良反应：①消化道反应：进餐时服药、从小剂量开始、逐渐增加剂量，可减少消化道不良反应；②皮肤过敏反应；③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，苯乙双胍用量较大或老年患者、肝肾心肺功能不好及缺氧等时易发生。二甲双胍极少引起乳酸性酸中毒，但须注意严格按照推荐用法。

临床应用：儿童不宜服用本药，除非明确为肥胖的T2DM及存在胰岛素抵抗。年老患者慎用，药量酌减，并监测肾功能。准备作静脉注射碘造影剂检查的患者应事先暂停服用双胍类药物。现有两种制剂：①二甲双胍(metformin)：500～1500mg/d，分2～3次口服，最大剂量不超过2g/d。②苯乙双胍(phenformin，DBI)：50～150mg/d，分2～3次服用，此药现已少用，有些国家禁用。

3.噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs，格列酮类）主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用。PPARγ是一种调节基因转录的因子，被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，诱导调节糖、脂代谢的相关蛋白的表达。TZDs被称为胰岛素增敏剂，明显减轻胰岛素抵抗，主要刺激外周组织的葡萄糖代谢，降低血糖;还可改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮细胞功能、使C反应蛋白下降等，对心血管系统和肾脏显示出潜在的器官保护作用。TZDs促进脂肪重新分布、从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性的作用有关。近来发现它也可改善胰岛β细胞功能。TZDs可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM患者，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者；不宜用于T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。主要不良反应为水肿、体重增加，有心脏病、心力衰竭倾向或肝病者不用或慎用。单独应用不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖。现有两种制剂：①罗格列酮(rosiglitazone)：用量为4～8mg/d，每日1次或分2次口服；②吡格列酮(pioglitazone)：用量为15～30mg/d，每日1次口服。

4.α葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)食物中淀粉、糊精和双糖（如蔗糖）的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，AGI抑制这一类酶可延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。作为T2DM第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常（或不太高）而餐后血糖明显升高者，可单独用药或与其他降糖药物合用。T1DM患者在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。常见不良反应为胃肠反应，如腹胀、排气增多或腹泻。单用本药不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接给予葡萄糖口服或静脉注射，进食双糖或淀粉类食物无效。肠道吸收甚微，通常无全身毒性反应，但对肝、肾功能不全者仍应慎用。不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。现有两种制剂：①阿卡波糖(acarbose)：主要抑制α-淀粉酶，每次50～100mg，每日3次；②伏格列波糖(voglibose)：主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，每次0.2mg，每日3次。AGI应在进食第一口食物后服用。饮食成分中应有一定量的糖类，否则AGI不能发挥作用。

（六）胰岛素治疗

1.适应证①T1DM；②DKA、高血糖高渗状态和乳酸性酸中毒伴高血糖;③各种严重的糖尿病急性或慢性并发症；④手术、妊娠和分娩；⑤T2DMβ细胞功能明显减退者；⑥某些特殊类型糖尿病。

2.胰岛素制剂按作用起效快慢和维持时间，胰岛素制剂可分为短（速）效、中效和长（慢）效三类。速效有普通（正规）胰岛素(regularinsulin，RI)，皮下注射后发生作用快，但持续时间短，是唯一可经静脉注射的胰岛素，可用于抢救DKA。中效胰岛素有低精蛋白胰岛素（neutralprotamineHagedorn，NPH，中性精蛋白胰岛素）和慢胰岛素锌混悬液(lenteinsulinzincsuspension)。长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液(protaminezincinsulin，PZI，鱼精蛋白锌胰岛素)和特慢胰岛素锌混悬液(uhralenteinsulinzincsuspension)。几种制剂的特点见表8-2-4，速效胰岛素主要控制一餐饭后高血糖；中效胰岛素主要控制两餐饭后高血糖，以第二餐饭为主；长效胰岛素无明显作用高峰，主要提供基础水平胰岛素。

根据来源，目前胰岛素制剂有基因重组人胰岛素和猪胰岛素。人胰岛素比动物来源的胰岛素更少引起免疫反应。

胰岛素类似物指氨基酸序列与人胰岛素不同，但仍能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似的分子，目前已有多种不同氨基酸序列及作用特性的胰岛素类似物，可提供更符合临床需要的速效及长效制剂。已在国内上市的有：

(1)速效胰岛素类似物：①赖脯胰岛素(insulinlispro)：将胰岛素B链28位的脯氨酸(Pro)与29位的赖氨酸(Lys)次序颠倒(Lys↑(B28)Pro↑(B29))；②门冬胰岛素(insulinaspart)：胰岛素B链28位的脯氨酸被门冬氨酸取代（Asp↑(B28)）。上述改变使胰岛素分子自我聚合能力减弱，能保持单聚体或二聚体状态，皮下注射后吸收加快，通常15分钟起效，30～60分钟达峰，持续2～5个小时。速效胰岛素类似物可于进餐前注射，起效快、达峰快、作用时间短，更符合进餐时的生理需求。

(2)长效胰岛素类似物：①甘精胰岛素(insulinglargine)：胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加两分子精氨酸，使等电点偏向酸性，在生理pH体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收。②胰岛素Detemir：在胰岛素B链29位赖氨酸上接一个游离脂肪酸侧链，切去第30位苏氨酸，经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。长效胰岛素类似物提供的基础胰岛素水平较稳定，血糖控制较好，低血糖发生减少。

胰岛素吸入剂：有经肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜吸收3种方式，已开始上市。

注意事项：当从动物胰岛素改为用人胰岛素制剂时，发生低血糖的危险性增加，应严密观察。胰岛素制剂类型、种类、注射技术、注射部位、患者反应性差异、胰岛素抗体形成等均可影响胰岛素的起效时间、作用强度和维持时间。腹壁注射吸收最快，其次分别为上臂、大腿和臀部。胰岛素不能冰冻保存，应避免温度过高、过低（不宜>30℃或<2℃）及剧烈晃动。我国常用制剂有每毫升含40U和100U两种规格，使用时应注意注射器与胰岛素浓度匹配。某些患者需要混合使用速、中效胰岛素，现有各种比例的预混制剂，最常用的是含30%短效和70%中效的制剂。胰岛素“笔”型注射器使用预先装满胰岛素的笔芯胰岛素，不必抽吸和混合胰岛素，使用方便且便于携带。

3.治疗原则和方法胰岛素治疗应在综合治疗基础上进行。胰岛素剂量决定于血糖水平、β细胞功能缺陷程度、胰岛素抵抗程度、饮食和运动状况等，一般从小剂量开始，根据血糖水平逐渐调整。

生理性胰岛素分泌有两种模式：持续性基础分泌保持空腹状态下葡萄糖的产生和利用相平衡；进餐后胰岛素分泌迅速增加使进餐后血糖水平维持在一定范围内，预防餐后高血糖发生。胰岛素治疗应力求模拟生理性胰岛素分泌模式。

1型糖尿病：对病情相对稳定、无明显消瘦的患者，初始剂量约为0.5～1.0U/(kg·d)。维持昼夜基础胰岛素水平约需全天胰岛素剂量的40%～50%，剩余部分分别用于每餐前。例如每餐前20～30分钟皮下注射速效胰岛素（或餐前即时注射速效胰岛素类似物）使胰岛素水平迅速增高，以控制餐后高血糖。提供基础胰岛素水平的方法：①睡前注射中效胰岛素可保持夜间胰岛素基础水平，并减少夜间发生低血糖的危险性，另于早晨给予小剂量中效胰岛素可维持日间的基础水平；②每天注射1～2次长效胰岛素或长效胰岛素类似物使体内胰岛素水平达到稳态而无明显峰值。目前较普遍应用的强化胰岛素治疗方案是餐前多次注射速效胰岛素加睡前注射中效或长效胰岛素。应为患者制订试用方案，逐渐调整，至达到良好血糖控制。一部分T1DM患者在胰岛素治疗后一段时间内病情部分或完全缓解，胰岛素剂量减少或可以完全停用，称为“糖尿病蜜月期”，通常持续数周至数月。

2型糖尿病：胰岛素作为补充治疗，用于经合理的饮食和口服降糖药治疗仍未达到良好控制目标的患者，通常白天继续服用口服降糖药，睡前注射中效胰岛素（早晨可加或不加小剂量）或每天注射1～2次长效胰岛素。胰岛素作为替代治疗（一线用药）的适应证为：T2DM诊断时血糖水平较高，特别是体重明显减轻的患者;口服降糖药治疗反应差伴体重减轻或持续性高血糖的患者;难以分型的消瘦的糖尿病患者。此外，在T2DM患者胰岛素补充治疗过程中，当每日胰岛素剂量已经接近50U时，可停用胰岛素促分泌剂而改成替代治疗。应用胰岛素作为T2DM替代治疗时，可每天注射2次中效胰岛素或预混制剂;β细胞功能极差的患者应按与T1DM类似的方案长期采用强化胰岛素治疗。

采用强化胰岛素治疗方案后，有时早晨空腹血糖仍然较高，可能的原因为：①夜间胰岛素作用不足;②“黎明现象(dawnphenomenon)”：即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，可能由于清晨皮质醇、生长激素等胰岛素拮抗素激素分泌增多所致；③Somogyi效应：即在夜间曾有低血糖，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗素激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次（于0、2、4、6、8时）测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因。

采用强化胰岛素治疗时，低血糖症发生率增加，应注意避免、及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症者不宜采用强化胰岛素治疗。

持续皮下胰岛素输注（continuoussubcutaneousinsulininfusion，CSII，又称胰岛素泵）是一种更为完善的强化胰岛素治疗方法，放置速效胰岛察或速效胰岛素类似物的容器通过导管分别与针头和泵连接，针头置于腹部皮下组织，用可调程序的微型电子计算机控制胰岛素输注，模拟胰岛素的持续基础分泌和进餐时的脉冲式释放。定期更换导管和注射部位以避免感染及针头堵塞。严格的无菌技术、密切的自我监测血糖和正确与及时的程序调整是保持良好血糖控制的必备条件。

人工胰由血糖感受器、微型电子计算机和胰岛素泵组成。葡萄糖感受器能敏感地感知血糖浓度的动态变化，将信息传给电子计算机，指令胰岛素泵输出胰岛素，模拟胰岛β细胞分泌胰岛素的模式。目前尚未广泛应用。

糖尿病患者在急性应激时，如重症感染、急性心肌梗死、脑卒lfl或急症手术等，容易促使代谢紊乱迅速恶化。此时不论哪一种类型糖尿病，也不论原用哪一类药物，均应按实际需要，使用胰岛素治疗以渡过急性期，待急性并发症痊愈或缓解后再调整糖尿病治疗方案。急性期血糖控制良好与急性并发症的预后有密切关系，但应注意避免发生低血糖，对老年、合并急性心肌梗死或脑卒中的患者尤其要小心。糖尿病患者如需施行择期大手术，尤其是在全身麻醉下施行手术，应至少在手术前3天即开始使用或改用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素或联合应用短效和中效制剂，术后恢复期再调整糖尿病治疗方案。上述情况下，如需静脉滴注葡萄糖液，可每2～4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。

4.胰岛素的抗药性和不良反应各种胰岛素制剂因本身来源、结构、成分特点及含有一定量的杂质，故有抗原性和致敏性。牛胰岛素的抗原性最强，其次为猪胰岛素，人胰岛素最弱。人体多次接受胰岛素注射约1个月后，血中可出现抗胰岛素抗体。临床上只有极少数患者表现为胰岛素抗药性，即在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U。此时应选用单组分人胰岛素速效制剂。如皮下注射胰岛素不能降低血糖，可试用静脉注射20U并观察1/2～1小时后血糖是否肯定下降，如仍无效，应迅速加大胰岛素剂量，给予静脉滴注，有时每日剂量可达1000U以上，并可考虑联合应用糖皮质激素(如泼尼松每日40～80mg)及口服降糖药治疗。此时胰岛素可从已形成的复合物中分离而使循环中游离胰岛素骤增，引起严重低血糖，应严密监护、及早发现和处理。胰岛素抗药性经适当治疗后可消失。

胰岛素的主要不良反应是低血糖反应，与剂量过大和（或）饮食失调有关，多见于接受强化胰岛素治疗者。其临床表现、诊断和治疗参阅第八篇第三章。胰岛素治疗初期可因钠潴留而发生轻度水肿，可自行缓解；部分患者出现视力模糊，为晶状体屈光改变，常于数周内自然恢复。

胰岛素过敏反应通常表现为注射部位瘙痒，继而出现荨麻疹样皮疹，全身性荨麻疹少见，可伴恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状，罕见严重过敏反应（如血清病、过敏性休克）。处理措施包括更换胰岛素制剂，使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法等。严重者需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良为注射部位皮下脂肪萎缩或增生，停止在该部位注射后可缓慢自然恢复，应经常更换注射部位以防止其发生。随着胰岛素制剂的改进，目前过敏反应和脂肪营养不良已甚少发生。

（七）胰升糖素样多肽1类似物和DPPⅣ抑制剂

胰升糖素样多肽1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）由肠道L细胞分泌，其主要活性形式为GLP-1(7-36)酰胺，可使T2DM患者血糖降低，作用机制如下：①刺激胰岛β细胞葡萄糖介导的胰岛素分泌；②抑制胰升糖素分泌，减少肝葡萄糖输出；③延缓胃内容物排空；④改善外周组织对胰岛素的敏感性；⑤抑制食欲及摄食。此外，GLP-1还可促进胰岛β细胞增殖、减少凋亡，增加胰岛β细胞数量。GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解而失去生物活性，其半衰期不足2分钟。采用长作用GLP-1类似物或DPPⅣ抑制剂可延长其作用时间。长作用GLP-1类似物有Exenatide(及其长效制剂ExenatideLAR)和Liraglutide等，须注射给药；DPPⅣ抑制剂有Vildagliptin、Sitagliptin和Saxagliptin等，可口服给药。

（八）胰腺移植和胰岛细胞移植

治疗对象主要为T1DM患者，目前尚局限于伴终末期肾病的T1DM患者。单独胰腺移植或胰肾联合移植可解除对胰岛素的依赖，改善生活质量。胰岛细胞移植技术已取得一定进展，2000年Edmonton方案公布后，在全球各胰岛移植中心进行了试验，移植成功率有一定提高，但目前仍处于试验阶段，许多问题有待解决。胰腺移植或胰岛细胞移植均宜在技术精良、经验丰富的医学中心进行。

（九）糖尿病慢性并发症的治疗原则

糖尿病慢性并发症是患者致残、致死的主要原因，强调早期防治。应定期进行各种慢性并发症筛查，以便早期诊断处理。糖尿病各种慢性并发症的病因及发病机制十分复杂，存在共同危险因素以及各自特殊的发病机制。防治策略首先应该是全面控制共同危险因素，包括积极控制高血糖、严格控制血压、纠正脂代谢紊乱、抗血小板治疗（例如阿司匹林）、控制体重、戒烟和改善胰岛素敏感性等并要求达标（表8-2-2）。糖尿病高血压、血脂紊乱和大血管病变的治疗原则与非糖尿病患者相似，但治疗更为积极，要求更为严格。中国高血压防治指南（2005年修订版）建议，糖尿病患者血压应控制在130/80mmHg以下；如尿蛋白排泄量达到1g/24h，血压应控制低于125/75mmHg，但要避免出现低血压或血压急速下降。

糖尿病作为冠心病等危症，LDL-C治疗的目标值为<2.6mmol/L(100mg/dl)。严格代谢控制可显著推迟糖尿病微血管并发症和周围神经病变的发生与发展。对糖尿病肾病应注意早期筛查微量白蛋白尿及评估GFR，临床上糖尿病肾病的诊断是依据糖尿病史、有微量白蛋白尿或蛋白尿，并能排除其他肾脏疾病后作出。UAER的变异较大，应多次检测，在3～6个月内连续测3次，其中2次异常方能诊断。糖尿病肾病抗高血压治疗可延缓GFR的下降速度，降压治疗的目标值已于上述，早期肾病应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)除可降低血压外，还可减轻微量白蛋白尿；减少蛋白质摄入量对早期肾病及肾功能不全的防治均有利，临床肾病（Ⅳ期）即要开始低蛋白饮食，肾功能正常的患者，饮食蛋白量为每天每公斤体重0.8g，GFR下降后进一步减至0.6g并加用复方α-酮酸；PKC-β抑制剂(ruboxistaurin)治疗糖尿病肾病可能有一定益处;尽早给予促红细胞生成素(EPO)纠正贫血、尽早进行透析治疗，注意残余肾功能的保存等。应由专科医生对糖尿病视网膜病变定期进行检查，必要时尽早应用激光光凝治疗，争取保存视力;RAS抑制剂、PKC-β抑制剂和VEGF抗体(pegaptanib)治疗视网膜病变可能有一定前景。对糖尿病周围神经病变尚缺乏有效治疗方法，通常在综合治疗的基础上，采用多种维生素、醛糖还原酶抑制剂、肌醇以及对症治疗等可改善症状。对于糖尿病足，强调注意预防，防止外伤、感染，积极治疗血管病变和末梢神经病变。

（十）糖尿病合并妊娠的治疗

无论是妊娠期糖尿病或原有糖尿病而合并妊娠，妊娠对糖尿病以及糖尿病对孕妇和胎儿均有复杂的相互影响。母体供应本身及胎儿所需葡萄糖，妊娠早期呕吐、进食减少时易出现低血糖和饥饿性酮症酸中毒；妊娠中、晚期胰岛素拮抗激素如胎盘催乳素(HPL)和雌激素等分泌增多及胰岛素降解加速，使患者胰岛素需要量增多，若胰岛素用量不足，易出现糖尿病酮症酸中毒；分娩后胎盘排出，多种胰岛素拮抗因素迅速消失，对胰岛素敏感性突然增加，若胰岛素用量未及时减少，则易发生低血糖症。此外，胎儿畸形、流产、死产、巨大胎儿或胎儿生长迟缓、新生儿低血糖症、呼吸窘迫综合征等以及妊娠期高血压疾病等患病率和病死率均明显升高，给孕妇和胎儿带来不利影响。

受孕时和整个妊娠期糖尿病病情控制良好对确保母、婴安全至关重要。由于胎儿先天性畸形危险性最大的时期是受孕7周内或停经9周前，因而糖尿病妇女应于接受胰岛素治疗使血糖控制正常后才受孕，产前咨询极为重要。医学营养治疗原则与非妊娠患者相同，务使孕妇体重正常增长。应选用短效和中效胰岛素，注意调节剂量。禁用口服降血糖药。在整个妊娠期间应密切监测孕妇血糖水平和胎儿情况。通常孕36周前早产婴儿死亡率较高，38周后胎儿宫内死亡率增高，故主张选择36～38周进行引产或剖宫产。但目前认为应根据胎儿和母亲的具体情况综合考虑，特别是妊娠期糖尿病，可争取足月妊娠自然分娩。产后注意对新生儿低血糖症的预防和处理。

【预防】

应在各级政府和卫生部门领导下，发动社会支持，共同参与糖尿病的预防、治疗、教育、保健计划。以自身保健和社区支持为主要内容，制订、实施和评价各种综合性方案。预防工作分为三级：一级预防是避免糖尿病发病；二级预防是及早检出并有效治疗糖尿病；三级预防是延缓和（或）防治糖尿病并发症。提倡合理膳食，经常运动，防止肥胖。对T2DM的预防，关键在于筛查出IGT人群，在IGT阶段进行干预处理，有可能使其保持在IGT或转变为正常糖耐量状态。近年来陆续进行了一些大规模IGT临床干预试验，提示通过生活方式或药物干预有可能减少或延缓糖尿病的发生，但长期益处与安全性尚待进一步观察。

一、糖尿病酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoacidosis，DKA)为最常见的糖尿病急症。酮体包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮。糖尿病加重时，胰岛素绝对缺乏，三大代谢紊乱，不但血糖明显升高，而且脂肪分解增加，脂肪酸在肝脏经β氧化产生大量乙酰辅酶A，由于糖代谢紊乱，草酰乙酸不足，乙酰辅酶A不能进入三羧酸循环氧化供能而缩合成酮体；同时由于蛋白合成减少，分解增加，血中成糖、成酮氨基酸均增加，使血糖、血酮进一步升高。DKA分为几个阶段：①早期血酮升高称酮血症，尿酮排出增多称酮尿症，统称为酮症;②酮体中β-羟丁酸和乙酰乙酸为酸性代谢产物，消耗体内储备碱，初期血pH正常，属代偿性酮症酸中毒，晚期血pH下降，为失代偿性酮症酸中毒；③病情进一步发展，出现神志障碍，称糖尿病酮症酸中毒昏迷。目前本症延误诊断和缺乏合理治疗而造成死亡的情况仍较常见。

【诱因】

T1DM患者有自发DKA倾向，T2DM患者在一定诱因作用下也可发生DKA。常见诱因有感染、胰岛素治疗中断或不适当减量、饮食不当、各种应激如创伤、于术、妊娠和分娩等，有时无明显诱因。其中约20%～30%无糖尿病病史。

【病理生理】

（一）酸中毒

β-羟丁酸、乙酰乙酸以及蛋白质分解产生的有机酸增加，循环衰竭、肾脏排出酸性代谢产物减少导致酸中毒。酸中毒可使胰岛素敏感性降低；组织分解增加，K↑+从细胞内逸出;抑制组织氧利用和能量代谢。严重酸中毒使微循环功能恶化，降低心肌收缩力，导致低体温和低血压。当血pH降至7.2以下时，刺激呼吸中枢引起呼吸加深加快；低至7.1～7.0时，可抑制呼吸中枢和中枢神经功能、诱发心律失常。

（二）严重失水

严重高血糖、高血酮和各种酸性代谢产物引起渗透压性利尿，大量酮体从肺排出又带走大量水分，厌食、恶心、呕吐使水分入量减少，从而引起细胞外失水；血浆渗透压增加，水从细胞内向细胞外转移引起细胞内失水。

(三）电解质平衡紊乱

渗透性利尿同时使钠、钾、氯、磷酸根等大量丢失，厌食、恶心、呕吐使电解质摄入减少，引起电解质代谢紊乱。胰岛素作用不足，物质分解增加、合成减少，钾离子(K↑+)从细胞内逸出导致细胞内失钾。由于血液浓缩、肾功能减退时K↑+滞留以及K↑+从细胞内转移到细胞外，因此血钾浓度可正常甚或增高，掩盖体内严重缺钾。随着治疗过程中补充血容量（稀释作用），尿量增加、K↑+排出增加，以及纠正酸中毒及应用胰岛素使K↑+转入细胞内，可发生严重低血钾，诱发心律失常，甚至心脏骤停。

（四）携带氧系统失常

红细胞向组织供氧的能力与血红蛋白和氧的亲和力有关，可由血氧离解曲线来反映。DKA时红细胞糖化血红蛋白(GHb)增加以及2，3二磷酸甘油酸(2，3-DPG)减少，使血红蛋白与氧亲和力增高，血氧离解曲线左移。酸中毒时，血氧离解曲线右移，释放氧增加(Bohr效应)，起代偿作用。若纠正酸中毒过快，失去这一代偿作用，而血GHb仍高，2，3-DPG仍低，可使组织缺氧加重，引起脏器功能紊乱，尤以脑缺氧加重、导致脑水肿最为重要。

（五）周围循环衰竭和肾功能障碍

严重失水，血容量减少和微循环障碍未能及时纠正，可导致低血容量性休克。肾灌注量减少引起少尿或无尿，严重者发生急性肾衰竭。

（六）中枢神经功能障碍严重酸中毒、失水、缺氧、体循环及微循环障碍可导致脑细胞失水或水肿、中枢神经功能障碍。此外，治疗不当如纠正酸中毒时给予碳酸氢钠不当导致反常性脑脊液酸中毒加重，血糖下降过快或输液过多过快、渗透压不平衡可引起继发性脑水肿并加重中枢神经功能障碍。

【临床表现】

早期三多一少症状加重;酸中毒失代偿后，病情迅速恶化，疲乏、食欲减退、恶心呕吐，多尿、口干、头痛、嗜睡，呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）；后期严重失水，尿量减少、眼眶下陷、皮肤黏膜干燥，血压下降、心率加快，四肢厥冷；晚期不同程度意识障碍，反射迟钝、消失，昏迷。感染等诱因引起的临床表现可被DKA的表现所掩盖。少数患者表现为腹痛，酷似急腹症。

【实验室检查】

（一）尿

尿糖强阳性、尿酮阳性，当肾功能严重损害而肾阈增高时尿糖和尿酮可减少或消失。可有蛋白尿和管型尿。

（二）血

血糖增高，一般为16.7～33.3mmol/L(300～600mg/dl)，有时可达55.5mmol/L(1000mg/dl)以上。血酮体升高，正常<0.6mmol/L，>1.0mmol/L为高血酮，>3.0mmol/L提示酸中毒。血β-羟丁酸升高。血实际HCO↓3↑-和标准HCO↓3↑-降低，CO↓2结合力降低，酸中毒失代偿后血pH下降；剩余碱负值增大，阴离子间隙增大，与HCO↓3-降低大致相等。血钾初期正常或偏低，尿量减少后可偏高，治疗后若补钾不足可严重降低。血钠、血氯降低，血尿素氮和肌酐常偏高。血浆渗透压轻度上升。部分患者即使无胰腺炎存在，也可出现血清淀粉酶和脂肪酶升高，治疗后数天内降至正常。即使无合并感染，也可出现白细胞数及中性粒细胞比例升高。

【诊断与鉴别诊断】

早期诊断是决定治疗成败的关键，临床上对于原因不明的恶心呕吐、酸中毒、失水、休克、昏迷的患者，尤其是呼吸有酮味（烂苹果味）、血压低而尿量多者，不论有无糖尿病病史，均应想到本病的可能性。立即查末梢血糖、血酮、尿糖、尿酮，同时抽血查血糖、血酮、β-羟丁酸、尿素氮、肌酐、电解质、血气分析等以肯定或排除本病。鉴别诊断包括：①其他类型糖尿病昏迷：低血糖昏迷、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒。②其他疾病所致昏迷：脑膜炎、尿毒症、脑血管意外等。部分患者以DKA作为糖尿病的首发表现，某些病例因其他疾病或诱发因素为主诉，有些患者DKA与尿毒症或脑卒中共存等使病情更为复杂，应注意辨别。

【防治】

治疗糖尿病，使病情得到良好控制，及时防治感染等并发症和其他诱因，是主要的预防措施。

对早期酮症患者，仅需给予足量短效胰岛素及口服补充液体，严密观察病情，定期查血糖、血酮，调整胰岛素剂量；对酮症酸中毒甚至昏迷患者应立即抢救，根据临床情况和末梢血糖、血酮、尿糖、尿酮测定作出初步诊断后即开始治疗，治疗前必须同时抽血送生化检验。

治疗原则：尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率。

（一）补液是治疗的关键环节。只有在有效组织灌注改善、恢复后，胰岛素的生物效应才能充分发挥。通常使用生理盐水。输液量和速度的掌握非常重要，DKA失水量可达体重10%以上，一般根据患者体重和失水程度估计已失水量，开始时输液速度较快，在1～2小时内输入0.9%氯化钠1000～2000ml，前4小时输入所计算失水量1/3的液体，以便尽快补充血容量，改善周围循环和肾功能。如治疗前已有低血压或休克，快速输液不能有效升高血压，应输入胶体溶液并采用其他抗休克措施。以后根据血压、心率、每小时尿量、末梢循环情况及有无发热、吐泻等决定输液量和速度，老年患者及有心肾疾病患者必要时监测中心静脉压，一般每4～6小时输液1000ml。24小时输液量应包括已失水量和部分继续失水量，一般为4000～6000m1，严重失水者可达6000～8000m1。开始治疗时不能给予葡萄糖液，当血糖下降至13.9mmol/L(250mg/dl)时改用5%葡萄糖液，并按每2～4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。有建议配合使用胃管灌注温0.9%氯化钠或温开水，但不宜用于有呕吐、胃肠胀气或上消化道出血者。

（二）胰岛素治疗

目前均采用小剂量（短效）胰岛素治疗方案，即每小时给予每公斤体重0.1U胰岛素，使血清胰岛素浓度恒定达到100～200μU/ml，这已有抑制脂肪分解和酮体生成的最大效应以及相当强的降低血糖效应，而促进钾离子运转的作用较弱。通常将短效胰岛素加入生理盐水中持续静脉滴注（应另建输液途径），亦可间歇静脉注射，剂量均为每小时每公斤体重0.1U。重症患者[指有休克和（或）严重酸中毒和（或）昏迷者]应酌情静脉注射首次负荷剂量10～20U胰岛素。血糖下降速度一般以每小时约降低3.9～6.1mmol/L(70～110mg/dl)为宜，每1～2小时复查血糖，若在补足液量的情况下2小时后血糖下降不理想或反而升高，提示患者对胰岛素敏感性较低，胰岛素剂量应加倍。当血糖降至13.9mmol/L时开始输入5%葡萄糖溶液，并按比例加入胰岛素，此时仍需每4～6小时复查血糖，调节输液中胰岛素的比例及每4～6小时皮下注射一次胰岛素约4～6U，使血糖水平稳定在较安全的范围内。病情稳定后过渡到胰岛素常规皮下注射。

（三）纠正电解质及酸碱平衡失调

本症酸中毒主要由酮体中酸性代谢产物引起，经输液和胰岛素治疗后，酮体水平下降，酸中毒可自行纠正，一般不必补碱。严重酸中毒影响心血管、呼吸和神经系统功能，应给予相应治疗，但补碱不宜过多、过快，补碱指征为血pH<7.1，HCO↓3↑-<5mmol/L。应采用等渗碳酸氢钠(1.25%～1.4%)溶液。给予碳酸氢钠50mmol/L，即将5%碳酸氮钠84ml加注射用水至300ml配成1.4%等渗溶液，一般仅给1～2次。若不能通过输液和应用胰岛素纠正酸中毒，而补碱过多过快，可产生不利影响，包括脑脊液反常性酸中毒加重、组织缺氧加重、血钾下降和反跳性碱中毒等。

DKA患者有不同程度失钾，失钾总量达300～1000mmol。如上所述，治疗前的血钾水平不能真实反映体内缺钾程度，补钾应根据血钾和尿量：治疗前血钾低于正常，立即开始补钾，头2～4小时通过静脉输液每小时补钾约13～20mmol/L(相当于氯化钾1.0～1.5g)；血钾正常、尿量>40ml/h，也立即开始补钾;血钾正常、尿量<30ml/h，暂缓补钾，待尿量增加后再开始补钾;血钾高于正常，暂缓补钾。头24小时内可补氯化钾达6～8g或以上，部分稀释后静脉输入、部分口服。治疗过程中定时监测血钾和尿量，调整补钾量和速度。病情恢复后仍应继续口服钾盐数天。

（四）处理诱发病和防治并发症

在抢救过程中要注意治疗措施之间的协调及从一开始就重视防治重要并发症，特别是脑水肿和肾衰竭，维持重要脏器功能。

1.休克如休克严重且经快速输液后仍不能纠正，应详细检查并分析原因，例如确定有无合并感染或急性心肌梗死，给予相应措施。

2.严重感染是本症常见诱因，亦可继发于本症之后。因DKA可引起低体温和血白细胞数升高，故不能以有无发热或血象改变来判断，应积极处理。

3.心力衰竭、心律失常年老或合并冠状动脉病变（尤其是急性心肌梗死），补液过多可导致心力衰竭和肺水肿，应注意预防。可根据血压、心率、中心静脉压、尿量等调整输液量和速度，酌情应用利尿药和正性肌力药。血钾过低、过高均可引起严重心律失常，宜用心电图监护，及时治疗。

4.肾衰竭是本症主要死亡原因之一，与原来有无肾病变、失水和休克程度、有无延误治疗等密切相关。强调注意预防，治疗过程中密切观察尿量变化，及时处理。

5.脑水肿病死率甚高，应着重预防、早期发现和治疗。脑水肿常与脑缺氧、补碱不当、血糖下降过快等有关。如经治疗后，血糖有所下降，酸中毒改善，但昏迷反而加重，或虽然一度清醒，但烦躁、心率快、血压偏高、肌张力增高，应警惕脑水肿的可能。可给予地塞米松（同时观察血糖，必要时加大胰岛素剂量）、呋塞米。在血浆渗透压下降过程中出现的可给予白蛋白。慎用甘露醇。

6.胃肠道表现因酸中毒引起呕吐或伴有急性胃扩张者，可用1.25%碳酸氢钠溶液洗胃，清除残留食物，预防吸入性肺炎。

（五）护理

良好的护理是抢救DKA的重要环节。应按时清洁口腔、皮肤，预防压疮和继发性感染。细致观察病情变化，准确记录神志状态、瞳孔大小和反应、生命体征、出入水量等。每1～2小时测血糖，4～6小时复查血酮体、肌酐、电解质和酸碱平衡指标等。

二、高血糖高渗状态

高血糖高渗状态(hyperglycemichyperosmolarstatus，HHS)，是糖尿病急性代谢紊乱的另一临床类型，以严重高血糖、高血浆渗透压、脱水为特点，无明显酮症酸中毒，患者常有不同程度的意识障碍或昏迷。“高血糖高渗状态”与以前所称“高渗性非酮症性糖尿病昏迷”略有不同，因为部分患者并无昏迷，部分患者可伴有酮症。多见于老年糖尿病患者，原来无糖尿病病史，或仅有轻度症状，用饮食控制或口服降糖药治疗。

诱因为引起血糖增高和脱水的因素：急性感染、外伤、手术、脑血管意外等应激状态，使用糖皮质激素、免疫抑制剂、利尿剂、甘露醇等药物，水摄入不足或失水，透析治疗，静脉高营养疗法等。有时在病程早期因误诊而输入大量葡萄糖液或因口渴而摄入大量含糖饮料可诱发本病或使病情恶化。

本病起病缓慢，最初表现为多尿、多饮，但多食不明显或反而食欲减退，以致常被忽视。渐出现严重脱水和神经精神症状，患者反应迟钝、烦躁或淡漠、嗜睡，逐渐陷入昏迷、抽搐，晚期尿少甚至尿闭。就诊时呈严重脱水、休克，可有神经系统损害的定位体征，但无酸中毒样大呼吸。与DKA相比，失水更为严重、神经精神症状更为突出。

实验室检查：血糖达到或超过33.3mmol/L(一般为33.3～66.8mmol/L)，有效血浆渗透压达到或超过320mOsm/L(一般为320～430mOsm/L)可诊断本病。血钠正常或增高。尿酮体阴性或弱阳性，一般无明显酸中毒(CO↓2结合力高于15mmol/L），借此与DKA鉴别，但有时二者可同时存在。[有效血浆渗透压(mOsm/L)=2×(Na↑++K↑+)+血糖（均以mmol/L计算）]

本症病情危重、并发症多，病死率高于DKA，强调早期诊断和治疗。临床上凡遇原因不明的脱水、休克、意识障碍及昏迷均应想到本病可能性，尤其是血压低而尿量多者，不论有无糖尿病史，均应进行有关检查以肯定或排除本病。

治疗原则同DKA。本症失水比DKA更为严重，可达体重10%～15%，输液要更为积极小心，24小时补液量可达6000～10000ml。关于补液的种类和浓度，目前多主张治疗开始时用等渗溶液如0.9%氯化钠，因大量输入等渗液不会引起溶血，有利于恢复血容量，纠正休克，改善肾血流量，恢复肾脏调节功能。休克患者应另予血浆或全血。如无休克或休克已纠正，在输入生理盐水后血浆渗透压高于350mOsm/L，血钠高于155mmol/L，可考虑输入适量低渗溶液如0.45%或0.6%氯化钠。视病情可考虑同时给予胃肠道补液。当血糖下降至16.7mmol/L时开始输入5%葡萄糖液并按每2～4g葡萄糖加入1U胰岛素。应注意高血糖是维护患者血容量的重要因素，如血糖迅速降低补液不足，将导致血容量和血压进一步下降。胰岛素治疗方法与DKA相似，静脉注射胰岛素首次负荷量后，继续以每小时每公斤体重0.05～0.1U的速率静脉滴注胰岛素，一般来说本症患者对胰岛素较敏感，因而胰岛素用量较小。补钾要更及时，一般不补碱。应密切观察从脑细胞脱水转为脑水肿的可能，患者可一直处于昏迷状态，或稍有好转后又陷入昏迷，应密切注意病情变化，及早发现和处理。

（程桦）

第三章低血糖症

低血糖症(hypoglycemia)是一组多种病因引起的以血浆葡萄糖（简称血糖）浓度过低，临床上以交感神经兴奋和脑细胞缺糖为主要特点的综合征。一般以血浆葡萄糖浓度低于2.8mmol/L(50mg/d1)作为低血糖症的标准。

【病因和临床分类】

临床上按低血糖症的发生与进食的关系分为空腹（吸收后）低血糖症和餐后（反应性）低血糖症(表8-3-1)。空腹低血糖症主要病因是不适当的高胰岛素血症，餐后低血糖症是胰岛素反应性释放过多。临床上反复发生空腹低血糖提示有器质性疾病;餐后引起的反应性低血糖症，多见于功能性疾病。某些器质性疾病（如胰岛素瘤）虽以空腹低血糖为主，但也可有餐后低血糖发作。

【病理生理】

脑细胞所需要的能量几乎完全来自葡萄糖。血糖下降至2.8～3.0mmol/L(50～55mg/dl)时，胰岛素分泌受抑制，升糖激素（胰生糖素、肾上腺素、生长激素和糖皮质激素）分泌增加，出现交感神经兴奋症状。血糖下降至2.5～2.8mmol/L(45～50mg/dl)时，大脑皮层受抑制，继而波及皮层下中枢包括基底节、下丘脑及自主神经中枢，最后累及延髓，低血糖纠正后，按上述顺序逆向恢复。

【临床表现】

低血糖呈发作性，时间及频率随病因不同而异，临床表现可归纳为两方面：

（一）自主（交感）神经过度兴奋表现

低血糖发作时交感神经和肾上腺髓质释放肾上腺素、去甲肾上腺素和一些肽类物质，表现为出汗、颤抖、心悸、紧张、焦虑、饥饿、流涎、软弱无力、面色苍白、心率加快、四肢冰凉、收缩压轻度升高等。

（二）脑功能障碍的表现

低血糖时中枢神经的表现可轻可重。初期表现为精神不集中，思维和语言迟钝，头晕、嗜睡、视物不清、步态不稳，可有幻觉、躁动、易怒、行为怪异等精神症状。皮层下受抑制时可出现骚动不安，甚而强直性惊厥、锥体束征阳性。波及延脑时进入昏迷状态，各种反射消失，如果低血糖持续得不到纠正，常不易逆转甚至死亡。

低血糖时临床表现的严重程度取决于：①低血糖的程度;②低血糖发生的速度及持续的时间;③机体对低血糖的反应性;④年龄等。低血糖时机体的反应个体差别很大，低血糖症状在不同的个体可不完全相同，但在同一个体可基本相似。长期慢性低血糖者多有一定的适应能力，临床表现不太显著，以中枢神经功能障碍表现为主。糖尿病患者由于血糖快速下降，即使血糖高于2.8mmol/L，也可出现明显的交感神经兴奋症状，称为“低血糖反应(reactivehypoglycemia)”。部分患者虽然低血糖但无明显症状，往往不被觉察，极易进展成严重低血糖症，陷于昏迷或惊厥称为未察觉的低血糖症(hypoglycemiaunawareness)。

对于病情重笃的患者，有肝、肾、心脏、脑等多器官功能损害者，应重视低血糖症的发生；患者可因年老衰弱，意识能力差，常无低血糖症状；慢性肾上腺皮质功能减退者、营养不良、感染、败血症等均易导致低血糖症，应格外引起注意。

【诊断与鉴别诊断】

（一）低血糖症的确立

根据低血糖典型表现（Whipple三联征）可确定：①低血糖症状；②发作时血糖低于2.8mmol/L;③供糖后低血糖症状迅速缓解。少数空腹血糖降低不明显或处于非发作期的患者，应多次检测有无空腹或吸收后低血糖，必要时采用48～72小时禁食试验。

（二）评价低血糖症的实验室检查

1.血浆胰岛素测定低血糖发作时，应同时测定血浆葡萄糖、胰岛素和C肽水平，以证实有无胰岛素和C肽不适当分泌过多。血糖<2.8mmol/L时相应的胰岛素浓度≥36pmol/L(6mU/L)（放射免疫法，灵敏度为5mU/L）或胰岛素浓度≥18pmol/L(3mU/L)（ICMA法，灵敏度≤1mU/L）提示低血糖为胰岛素分泌过多所致。

2.胰岛素释放指数为血浆胰岛素(mU/L)与同一血标本测定的血糖值(mg/dl)之比。正常人该比值<0.3，多数胰岛素瘤患者>0.4，甚至1.0以上；血糖不低时此值>0.3无临床意义。

3.血浆胰岛素原和C肽测定参考Marks和Teale诊断标准：血糖<3.0mmol/L，C-肽>300pmol/L，胰岛素原>20pmol/L，应考虑胰岛素瘤。胰岛素瘤患者血浆胰岛素原比总胰岛素值应大于20%，可达30%～90%，说明胰岛素瘤可分泌较多胰岛素原。

4.48～72小时饥饿试验少数未觉察的低血糖或处于非发作期以及高度怀疑胰岛素瘤的患者应在严密观察下进行，试验期应鼓励患者活动。开始前取血标本测血糖、胰岛素、C肽，之后每6小时一次，若血糖≤3.3mmol/L时，应改为每1～2小时一次；血糖<2.8mmol/L且患者出现低血糖症状时结束试验；如已证实存在Whipple三联症，血糖<3.0mmol/L即可结束，但应先取血标本，测定血糖、胰岛素、C肽和β-羟丁酸浓度。必要时可以静推胰高糖素1mg，每10分钟测血糖，共3次。C肽>200pmol/L(ICMA)或胰岛素原>5pmol/L(ICMA)可认为胰岛素分泌过多。如胰岛素水平高而C肽水平低，可能为外源性胰岛素的因素。若β-羟丁酸浓度水平<2.7mmol/L或注射胰高糖素后血糖升高幅度<1.4mmol/L为胰岛素介导的低血糖症。

5.延长（5小时）口服葡萄糖耐量试验主要用于鉴别2型糖尿病早期出现的餐后晚发性低血糖症。方法：口服75g葡萄糖，测定服糖前、服糖后30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时和5小时的血糖、胰岛素和C肽。该试验可判断有无内源性胰岛素分泌过多，有助于低血糖症的鉴别诊断。

（三）鉴别诊断

低血糖症的表现并非特异，表现以交感神经兴奋症状为主的易于识别，以脑缺糖为主要表现者，可误诊为精神病、神经疾患（癫痫、短暂脑缺血发作）或脑血管意外等。鉴别诊断参见图8-3-1。

【预防和治疗】

临床上低血糖症常由药物所引起，故应加强合理用药并提倡少饮酒。反复严重低血糖发作且持续时间长者，可引起不可修复的脑损害，故应及早识别、及时防治。治疗包括两方面：一是解除神经缺糖症状，二是纠正导致低血糖症的各种潜在原因。

（一）低血糖发作的处理

轻者口服糖水、含糖饮料，或进食糖果、饼干、面包、馒头等即可缓解。重者和疑似低血糖昏迷的患者，应及时测定毛细血管血糖，甚至无需血糖结果，及时给予50%葡萄糖液60～100ml静脉注射，继以5%～10%葡萄糖液静脉滴注，必要时可加用氢化可的松100mg和（或）胰高糖素0.5～1mg肌内或静脉注射。神志不清者，切忌喂食以避免呼吸道窒息。

（二）病因治疗

确诊为低血糖症尤其空腹低血糖发作者，大多为器质性疾病所致，应积极寻找致病原因进行对因治疗；若因药物引起者应停药或调整用药；疑胰岛素瘤者，则应术前明确定位并进行肿瘤切除术，预后大多良好。

[附]常见的低血糖症

【胰岛素瘤】

胰岛素瘤(insulinoma)是器质性低血糖症中最常见原因，其中胰岛β细胞腺瘤约占84%（90%为单腺瘤，10%为多腺瘤），其次为腺癌，弥漫性胰岛β细胞增生少见。肿瘤多位于胰腺内，胰头、胰体、胰尾分布几率基本相等；异位者极少见。胰岛素瘤可为家族性，可与甲状旁腺瘤和垂体瘤并存（多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型）。个别胰岛素瘤还同时分泌胃泌素、胰高糖素、ACTH、生长抑素等。CT、MRI选择性胰血管造影和超声内镜有助于肿瘤的定位，最好通过术中超声和用手探摸来定位。

手术切除肿瘤是本病的根治手段。不能手术或手术未成功者可考虑用二氮嗪(diazoxide)300～400mg/d，分次服。无法手术切除的胰岛β细胞癌或癌术后的辅助治疗，可应用链脲佐菌素(streptozotocin)或其类似物吡葡亚硝脲(chlorozotocin)。

【胰岛素自身免疫综合征】

患者血中有胰岛素自身抗体和反常性低血糖症，且从未用过胰岛素，多见于日本和朝鲜人，与HLAⅡ类等位基因DRB1*0406、DQA1*0301和DQB1*0302有关。低血糖发生在餐后3～4小时，其发生与胰岛素抗体免疫复合体解离、释放游离胰岛素过多有关。可见于应用含巯基药物如治疗Graves病的甲巯咪唑以及卡托普利、青霉胺等。本症还可合并其他自身免疫病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎等。应用糖皮质激素有效。

【反应性低血糖症（非空腹低血糖症）】

为餐后早期（2～3小时）和后期（3～5小时）低血糖症，也称为食饵性低血糖症。包括：①胃切除后食饵性低血糖症：因迷走神经功能亢进，促使胃肠激素刺激胰岛β细胞分泌过多的胰岛素，从而导致急性低血糖症。防治该类低血糖常采取减少富含糖类的食物、增加富含脂肪和蛋白质的食物，甚至服用抗胆碱药。②功能性食饵性低血糖症：患者并无手术史，常有疲乏、焦虑、紧张、易激动、软弱、易饥饿、颤抖，与多动强迫行为有关。③胰岛增生伴低血糖症：患者并无胰岛素使用史，也无Kir6.2和SUR1突变，无遗传家族史，胰部分切除可能有效。④进餐后期低血糖症：多见于肥胖合并糖尿病者，因胰岛β细胞早期胰岛素释放降低，而到后期则有过多胰岛素分泌，从而引起晚发性低血糖症。改变生活方式，减轻体重，应用药物（a葡萄糖苷酶抑制剂、餐时血糖调节剂）可缓解低血糖的发生。

【药源性低血糖症】

随着糖尿病患病率的增加，胰岛素制剂和磺脲类及非磺脲类促胰岛素分泌剂的应用也增多，严格控制高血糖不可避免地出现低血糖。上述药物引起低血糖主要见于药物应用剂量过大、用法不当、摄食不足和不适当的运动等。老年和合并肾功能不全的糖尿病患者，应用氯磺丙脲、格列本脲极易发生严重、顽固和持续的低血糖；合并自主神经病变的糖尿病患者，可发生未察觉的低血糖症。因此上述降糖药物宜从小剂量开始，密切监测血糖变化，防止因低血糖症而诱发的脑血管意外和（或）心肌梗死。糖尿病患者应用胰岛素和促胰岛素分泌剂治疗时，应注意合并其他用药时的相互作用，许多药物如喷他眯(pentamidine)、水杨酸类、对乙酰氨基酚、磺胺甲〓唑、三环类抗抑郁药、ACEI等可增强降糖作用，有诱发低血糖的危险。

（苗志敏）

第四章血脂异常和脂蛋白异常血症

血脂异常(dyslipidemia)指血浆中脂质量和质的异常。由于脂质不溶或微溶于水，在血浆中必须与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，因此，血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症(dyslipoproteinemia)。血脂异常少数为全身性疾病所致（继发性），多数是遗传缺陷与环境因素相互作用的结果（原发性）。血脂异常可作为代谢综合征的组分之一，与多种疾病如肥胖症、2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中等密切相关。长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。随着生活水平提高和生活方式改变，我国血脂异常的患病率已明显升高。据《中国居民营养与健康现状（2004年）》报道，我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计患病人数1.6亿。防治血脂异常对延长寿命、提高生活质量具有重要意义。

【血脂和脂蛋白概述】

（一）血脂、脂蛋白和载脂蛋白

血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。

血浆脂蛋白是由蛋白质[载脂蛋白(apoprotein，Apo)]和甘油三酯、胆固醇、磷脂等组成的球形大分子复合物。应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为5大类：乳糜微粒(chylomicron，CM)、极低密度脂蛋白(very-low-densitylipoprotein，VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediatc-densitylipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein，HDL)。这5类脂蛋白的密度依次增加，而颗粒则依次变小。此外，还有脂蛋白(a)[Lp(a)]。各类脂蛋白上述4种成分的组成及其比例不同，因而其理化性质、代谢途径和生理功能也各有差异（表8-4-1）。

载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质，因其与脂质结合在血浆中转运脂类的功能而命名。已发现有20多种Apo。常用的分类法是Alaupovic提出的ABC分类法，按载脂蛋白的组成分为ApoA、B、C、D）、E。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。例如，ApoA可分AI、AⅡ、AⅣ；ApoB可分B↓（48）、B↓（100）；ApoC可分CⅠ、CⅡ、CⅢ；ApoE有EI、EⅢ等。载脂蛋白除了与脂质结合形成水溶性物质、成为转运脂类的载体以外，还可参与酶活动的调节以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。

（二）脂蛋白及其代谢

人体脂蛋白有两条代谢途径：外源性代谢途径指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程；内源性代谢途径是指由肝脏合成的VLDL转变为IDL和LDL，以及LDL被肝脏或其他器官代谢的过程。此外，还有一个胆固醇逆转运途径，即HDL的代谢。

1.乳糜微粒CM颗粒最大，密度最小，富含甘油三酯，但Apo比例最小。CM的主要功能是把外源性甘油三酯运送到体内肝外组织。由于CM颗粒大，不能进入动脉壁内，一般不致引起动脉粥样硬化，但易诱发急性胰腺炎；CM残粒可被巨噬细胞表面受体所识别而摄取，可能与动脉粥样硬化有关。

2.极低密度脂蛋白VLDL颗粒比CM小，密度约为1，也富含甘油三酯，但所含胆固醇、磷脂和Apo比例增大。VLDL的主要功能是把内源性甘油三酯运送到体内肝外组织，也向外周组织间接或直接提供胆固醇。目前多认为VLDL水平升高是冠心病的危险因素。

3.低密度脂蛋白LDL颗粒比VLDL小，密度比VLDL高，胆固醇所占比例特别大，ApoB↓（100）占其Apo含量的95%。LDL的主要功能是将胆固醇转运到肝外组织，为导致动脉粥样硬化的重要脂蛋白。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致动脉粥样硬化作用。LDL为异质性颗粒，其中LDL↓3为小而致密的LDL(sLDL)。由于小颗粒LDL容易进入动脉壁内，且更容易被氧化修饰，所以具有更强的致动脉粥样硬化作用。

4.高密度脂蛋白HDL颗粒最小，密度最高，蛋白质和脂肪含量约各占一半，载脂蛋白以ApoAⅠ和ApoAⅡ为主。HDL的生理功能是将外周组织包括动脉壁在内的胆固醇转运到肝脏进行代谢，这一过程称为胆固醇的逆转运，可能是HDL抗动脉粥样硬化作用的主要机制。

（三）血脂及其代谢

1.胆固醇食物中的胆固醇（外源性）主要为游离胆固醇，在小肠腔内与磷脂、胆酸结合成微粒，在肠黏膜吸收后与长链脂肪酸结合形成胆固醇酯。大部分胆固醇酯形成CM，少量组成VLDL，经淋巴系统进入体循环。

内源性胆固醇在肝和小肠黏膜由乙酸合成而来，碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A是合成胆固醇的基质，合成过程受3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶催化。循环中胆固醇的去路包括构成细胞膜，生成类固醇激素、维生素D、胆酸盐，储存于组织等。未被吸收的胆固醇在小肠下段转化为类固醇随粪便排出。排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收肝脏再利用。

2.甘油三酯外源性甘油三酯来自食物，消化、吸收后成为乳糜微粒的主要成分。内源性甘油三酯主要由小肠（利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙酸和脂肪酸）合成，构成脂蛋白(主要是VLDL)后进入血浆。血浆中的甘油三酯是机体恒定的能量来源，它在LPL作用下分解为FFA供肌细胞氧化或储存于脂肪组织。脂肪组织中的脂肪又可被脂肪酶水解为FFA和甘油，进入循环后供其他组织利用。

【分类】

（一）表型分类

目前国际通用世界卫生组织(WHO)制定的分类系统。根据各种脂蛋白升高的程度将脂蛋白异常血症分为5型，其中第Ⅱ型又分为2个亚型，共6型（表8-4-2）。其中Ⅱa、Ⅱb和Ⅳ型较常见。本分类法不涉及病因，称为表型分类。

临床上也可简单地将血脂异常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症(表8-4-3)。

（二）按是否继发于全身系统性疾病分类

分为原发性和继发性血脂异常两大类。继发性血脂异常可由于全身系统性疾病所引起，也可由于应用某些药物所引起。在排除了继发性血脂异常后，就可以诊断为原发性血脂异常。原发性和继发性血脂异常可同时存在。

（三）基因分类相当一部分原发性血脂异常患者存在一个或多个遗传基因缺陷，由基因缺陷所致的血脂异常多具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，称为家族性脂蛋白异常血症，包括颇为常见而突变基因尚未确定的家族性混合型高脂血症、家族性高甘油三酯血症。原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症。

【病因和发病机制】

脂蛋白代谢过程极为复杂，不论何种病因，若引起脂质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异常或降解过程受体通路障碍等，均可能导致血脂异常。

（一）原发性血脂异常

家族性脂蛋白异常血症是由于基因缺陷所致。某些突变基因已经阐明，如家族性LPL缺乏症和家族性ApoCⅡ缺乏症可因为CM、VLDL降解障碍引起Ⅰ型或Ⅴ型脂蛋白异常血症；家族性高胆固醇血症由于LDL受体缺陷影响LDL的分解代谢，家族性ApoB↓（100）缺陷症由于LDL结构异常影响与LDL受体的结合，二者主要表现为Ⅱa型脂蛋白异常血症等。

大多数原发性血脂异常原因不明、呈散发性，认为是由多个基因与环境因素综合作用的结果。临床上血脂异常可常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时发生，并伴有高胰岛素血症，这些被认为均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。血脂异常可能参与上述疾病的发病，至少是其危险因素，或与上述疾病有共同的遗传或环境发病基础。有关的环境因素包括不良的饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加以及吸烟、酗酒等。

（二）继发性血脂异常

1.全身系统性疾病如糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤等可引起继发性血脂异常。

2.药物如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等。长期大量使用糖皮质激素可促进脂肪分解、血浆TC和TG水平升高。

【临床表现】

血脂异常可见于不同年龄、性别的人群，某些家族性血脂异常可发生于婴幼儿。血脂异常的临床表现主要包括：

（一）黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变

由于脂质局部沉积所引起，其中以黄色瘤较为常见。黄色瘤是一种异常的局限性皮肤隆起，颜色可为黄色、橘黄色或棕红色，多呈结节、斑块或丘疹形状，质地一般柔软，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤。早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变。

（二）动脉粥样硬化

脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化，引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病，甚至心肌梗死。

血脂异常可作为代谢综合征的一部分，常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。严重的高胆固醇血症有时可出现游走性多关节炎。严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎，应予重视。

血脂异常可见于不同年龄、性别的人群。血脂异常可表现为黄色瘤，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤；严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变。早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化，引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。血脂异常可作为代谢综合征的一部分，常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎，应予重视。多数血脂异常患者无任何症状和异常体征，而于常规血液生化检查时被发现。

【实验室检查】

血脂异常是通过实验室检查而发现、诊断及分型的。

（一）生化检查

测定空腹状态下（禁食12～14小时）血浆或血清TC、TG、LDL-C和HDL-C是最常用的实验室检查方法。TC是所有脂蛋白中胆固醇的总和，TG是所有脂蛋白中甘油三酯的总和。LDL-C和HDL-C分别指LDL和HDL中的胆固醇含量。

决定治疗前，至少有两次血脂检查的结果。

（二）超速离心技术

是脂蛋白异常血症分型的金标准，但所要求的仪器设备昂贵，技术操作复杂，一般临床实验室难以做到。
第七篇内分泌系统疾病(内科学第七版word原版）内科学第七版word

（三）脂蛋白电泳

将脂蛋白分为位于原点不移动的乳糜微粒、前β、β和α共4条脂蛋白区带，分别相当于超速离心法中的CM、VLDL、IDL和LDL，以及HDL。仅为半定量分析，结果变异较大，目前已不常应用。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

详细询问病史，包括个人饮食和生活习惯、有无引起继发性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物应用史以及家族史。体格检查须全面、系统，并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变等。血脂检查的重点对象包括：①已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；②有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；③有冠心病或动脉粥样硬化家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化证据者；④有皮肤黄色瘤者;⑤有家族性高脂血症者。从预防的角度出发，建议20岁以上的成年人至少每5年测定一次血脂，建议40岁以上男性和绝经期后女性每年进行血脂检查；对于缺血性心血管疾病及其高危人群，则应每3～6个月测定一次。首次发现血脂异常时应在2～4周内，再予复查。

（二）诊断标准

根据《中国成人血脂异常防治指南（2007年）》，中国人血清TC的合适范围为<5.18mmol/L(200mg/dl)，5.18～6.19mmol/L(200～239mg/dl)为边缘升高，≥6.22mmol/L(240mg/dl)为升高。血清LDL-C的合适范围为<3.37mmol/L(130mg/dl)，3.37～4.12mmol/L(130～159mg/dl)为边缘升高，≥4.14mmol/L(160mg/dl)为升高。血清HDL-C的合适范围为≥1.04mmol/L(40mg/dl)，≥1.55mmol/L(60mg/dl)为升高，<1.04mmol/L(40mg/dl)为减低。TG的合适范围为<1.70mmol/L(150mg/dl)，1.70～2.25mmol/L(150～199mg/dl)为边缘升高，≥2.26mmol/L(200mg/dl)为升高。

（三）分类诊断

根据前述系统进行表型分类，并鉴别原发性血脂异常和继发性血脂异常。对原发性家族性脂蛋白异常血症可进行基因诊断。

【治疗】

血脂和脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化密切相关，TC、LDL-C、TG和VLDL-C增高是冠心病的危险因素，其中以LDL-C最为重要，而HDL-C则被认为是冠心病的保护因素。纠正血脂异常的目的在于降低缺血性心血管病（冠心病和缺血性脑卒中）的患病率和死亡率。自20世纪60年代以来，许多研究均证实降低血浆胆固醇能减少冠心病的发病率和死亡率。初步研究结果表明，血浆胆固醇降低1%，冠心病事件发生的危险性可降低2%。随着循证医学的发展，大量临床试验结果相继面世，这些临床试验包括冠心病的一级预防和二级预防、饮食治疗和调脂药物治疗，涉及不同类型冠心病患者以及特殊人群（老年人、冠状动脉介入治疗后患者、糖尿病和高血压患者），为评价各种干预措施、制定群体防治策略以及个体化治疗方案提供了科学证据。

（一）治疗原则

1.继发性血脂异常应以治疗原发病为主，如糖尿病、甲状腺功能减退症经控制后，血脂有可能恢复正常。但是原发性和继发性血脂异常可能同时存在，如原发病经过治疗正常一段时期后，血脂异常仍然存在，考虑同时有原发性血脂异常，需给予相应治疗。

2.治疗措施应是综合性的。治疗性生活方式改变(therapeuticlifestylechanges，TLC)为首要的基本的治疗措施，药物治疗需严格掌握指征，必要时考虑血浆净化疗法或外科治疗，基因治疗尚在探索之中。

3.防治目标水平治疗血脂异常最主要的目的在于防治缺血性心血管疾病。《中国成人血脂异常防治指南（2007年）》建议：

(1)首先根据是否有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险，将人群进行血脂异常危险分层（表8-4-4）。危险性越高，则调脂治疗应越积极。

低危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性<5%；中危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性为5%～10%;高危患者为冠心病或冠心病等危症，10年内发生冠心病的危险性为10%～15%;极高危患者指急性冠状动脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病。

冠心病包括急性冠状动脉综合征（包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死）、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入治疗及旁路移植术后患者。冠心病等危症是指非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管事件的危险大于15%，包括：①有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化，包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如短暂性脑缺血）等；②糖尿病；③有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险大于20%。

血脂异常以外的心血管病主要危险因素包括：①高血压（血压≥140/90mmHg或已接受降压药物治疗）；②吸烟；③低HDL-C血症[HDL-C<1.04mmol/L(40mg/dl)];④肥胖(体重指数(BMI)≥28kg/m↑2)；⑤早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发病时<55岁或一级女性亲属发病时<65岁）；⑥年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）。HDL-C≥1.55mmol/L(60mg/dl)为负性危险因素，它的出现可抵消一个危险因素。

此外，代谢综合征的存在也增加了发生心血管病的危险。代谢综合征的诊断标准见第八篇第五章。

(2)根据血脂异常患者心血管病危险等级指导临床治疗措施及决定TC和LDL-C的目标水平（表8-4-5）。此外，血清TG的理想水平是<1.70mmol/L(150mg/dl)，HDL-C的理想水平为≥1.04mmol/L(40mg/dl)。

（二）治疗性生活方式改变(TLC)

1.医学营养治疗为治疗血脂异常的基础，需长期坚持。根据患者血脂异常的程度、分型以及性别、年龄和劳动强度等制订食谱。高胆固醇血症要求采用低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食，增加不饱和脂肪酸；外源性高甘油三酯血症要求改为严格的低脂肪饮食，脂肪摄入量<30%总热量；内源性高甘油三酯血症要注意限制总热量及糖类，减轻体重，并增加多不饱和脂肪酸。

2.增加有规律的体力活动控制体重，保持合适的体重指数(BMI)。

3.其他戒烟；限盐；限制饮酒，禁烈性酒。

（三）药物治疗

1.常用调脂药物

(1)羟甲基戊二酰辅酶A.(HMG-CoA)还原酶抑制剂（他汀类）竞争性抑制体内胆固醇合成过程中限速酶（HMG-CoA还原酶）活性，从而阻断胆固醇的生成，继而上调细胞表面的LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢。主要降低血清TC和LDL-C，也在一定程度上降低TG和VLDL，轻度升高HDL-C水平。适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症。他汀类是目前临床上最重要的，应用最广的降脂药。主要制剂和每天剂量范围为：洛伐他汀(lovastatin)10～80mg，辛伐他汀(simvastatin)5～40mg，普伐他汀(pravastatin)10～40mg，氟伐他汀(fluvastatin)10～40mg，阿托伐他汀(atorvastatin)10～80mg，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)10～20mg。除阿托伐他汀可在任何时间服药外，其余制剂均为晚上一次口服。他汀类副作用较轻，少数患者出现胃肠道反应、转氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸激酶升高，极少严重者横纹肌溶解而致急性肾衰竭。他汀类与其他调脂药（如贝特类、烟酸等）合用时应特别小心;不宜与环孢霉素、雷公藤、环磷酰胺、大环内酯类抗生素以及吡咯类抗真菌药（如酮康唑）等合用。儿童、孕妇、哺乳期妇女和准备生育的妇女不宜服用。

(2)苯氧芳酸类（贝特类）：激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α，刺激LPL、ApoAⅠ和ApoAⅡ基因表达，抑制ApoCⅢ基因表达，增强LPL的脂解活性，促进VLDL和TG分解以及胆固醇的逆向转运。主要降低血清TG、VLDL-C，也可在一定程度上降低TC和LDL-C，升高HDL-C。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。主要制剂如下：非诺贝特(fenofibrate)0.1g，每天3次或微粒型0.2g，每天1次；苯扎贝特(bezafibrate)0.2g，每天3次或缓释型0.4g，每晚1次。吉非贝齐(gemfibrozil)和氯贝丁酯(clofibrate)因副作用大，临床上已很少应用。主要副作用为胃肠道反应；少数出现一过性肝转氨酶和肌酸激酶升高，如明显异常应及时停药；可见皮疹、血白细胞减少。贝特类能增强抗凝药物作用，两药合用时需调整抗凝药物剂量。禁用于肝肾功能不良者以及儿童、孕妇和哺乳期妇女。

(3)烟酸类：烟酸属B族维生素，其用量超过作为维生素作用的剂量时，有调脂作用。作用机制未明，可能与抑制脂肪组织脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。能使血清TG、VLDL-C降低，TC和LDL-C也降低，HDL-C轻度升高。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。主要制剂有：烟酸(nicotinicacid，niacin)0.2g，每天3次口服，渐增至1～2g/d；阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪）0.25g，每天1～3次，餐后口服。烟酸主要副作用为面部潮红、瘙痒和胃肠道症状，偶见肝功能损害，有可能使消化性溃疡恶化，糖尿病患者一般不宜用烟酸。烟酸缓释片能显著改善药物耐受性及安全性，从低剂量开始，渐增至理想剂量，推荐剂量为1～2g，每晚一次用药。阿昔莫司副作用较少。

(4)胆酸螯合剂（树脂类）：属碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸不可逆结合，阻碍胆酸的肠肝循环，促使胆酸随粪便排出，阻断其胆固醇的重吸收。通过反馈机制，上调肝细胞膜表面的LDL受体，加速血中LDL清除，降低TC和LDL-C。适应证为高胆固醇血症和以胆围醇升高为主的混合性高脂血症。主要制剂及每天剂量范围为：考来烯胺(cholestyramine，消胆胺)4～16g，考来替哌(colestipol，降胆宁)5～20g，从小剂量开始，l～3个月内达最大耐受量。主要副作用为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘。也可干扰其他药物的吸收，如叶酸、地高辛、贝特类、他汀类、抗生素、甲状腺素、脂溶性维生素等，可在服用本类药物前1～4小时或4小时后服其他药物，必要时补充维生素A、D、K。

(5)依折麦布(ezetimibe)：肠道胆固醇吸收抑制剂。口服后被迅速吸收，结合成依折麦布-葡萄醛甘酸，作用于小肠细胞刷状缘，抑制胆固醇和植物固醇吸收；由于减少胆固醇向肝脏释放，促进肝脏LDL受体合成，又加速了LDL的代谢。可降低血清LDL-C水平，适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症，单药或与他汀类联合治疗。常用剂量为10mg，每天1次。常见副作用为头痛和恶心，有可能引起转氨酶升高。

(6)普罗布考：通过渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可降低TC和LDL-C，而HDL-C也明显降低，但认为可改变后者的结构和代谢，使其逆向转运胆固醇的功能得到提高。适应证为高胆固醇血症，尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。常用剂量为0.5g，每天2次口服。常见副作用为恶心。偶见QT间期延长，为最严重的不良反应。

(7)n-3脂肪酸制剂：n-3（ω-3）长链多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，是海鱼油的主要成分。调脂机制尚不清楚，可降低TG和轻度升高HDL-C，对TC和LDL-C无影响。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。常用剂量为0.5～1g，每天3次口服。鱼油腥味所致恶心是常见的不良反应。有出血倾向者禁用。

2.调脂药物的选择药物选择须依据患者血脂异常的分型、药物调脂作用机制以及药物的其他作用特点等。

(1)高胆固醇血症：首选他汀类，如单用他汀不能使血脂达到治疗目标值可加用依折麦布。

(2)高甘油三酯血症：首选贝特类和烟酸类，也可选用n3脂肪酸制剂。

(3)混合型高脂血症：如以TC与LDL-C增高为主，首选他汀类；如以TG增高为主则选用贝特类；如TC、LDL-C与TG均显著升高，可考虑联合用药。他汀类与依折麦布合用可强化降脂作用而不增加副作用。他汀类与贝特类或烟酸类联合使用可明显改善血脂谱，但增加肌病和肝脏毒性的可能性，应予高度重视。轻型混合性高脂血症可联合应用他汀类与n-3脂肪酸制剂。

（四）其他治疗措施

1.血浆净化治疗通过滤过、吸附和沉淀等方法选择性去除血清LDL。为有创治疗并需每周重复，价格昂贵，仅用于极个别对他汀类药物过敏或不能耐受的严重难治性高胆固醇血症者。

2.手术治疗在少数情况下，对非常严重的高胆固醇血症，如纯合子家族性高胆固醇血症或对药物无法耐受的严重高胆固醇血症患者，可考虑手术治疗，包括部分回肠末段切除术、门腔静脉分流术和肝脏移植术等。

3.基因治疗可能成为未来根治基因缺陷所致血脂异常的方法。

调脂治疗一般是长期的，甚至是终生的。不同个体对同一治疗措施或药物的疗效和副作用差异很大，应监测血脂水平以指导治疗。在药物治疗时，必须监测不良反应，定期检查肌酶、肝功能、肾功能和血常规等。

【预防和预后】

普及健康教育，提倡均衡饮食，增加体力活动及体育运动，预防肥胖，避免不良生活习惯，并与肥胖症、糖尿病、心血管疾病等慢性病防治工作的宜教相结合，以降低血脂异常的发病率。经积极的综合治疗，本病预后良好。

（程桦）

第五章肥胖症

肥胖症(obesity)指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常、体重增加，是包括遗传和环境因素在内的多种因素相互作用所引起的慢性代谢性疾病。超重和肥胖症在一些发达国家和地区人群中的患病情况已达到流行程度。据估计，在西方国家成年人中，约有半数人超重和肥胖。我国肥胖症患病率也迅速上升，据《中国居民营养与健康现状(2004年)》中报道，我国成人超重率为22.8%，肥胖率为7.1%，估计患病人数分别为2.0亿和6000多万。肥胖症作为代谢综合征的主要组分之一，与多种疾病如2型糖尿病、血脂异常、高血压、冠心病、卒中和某些癌症密切相关。肥胖症及其相关疾病可损害患者身心健康，使生活质量下降，预期寿命缩短，成为重要的世界性健康问题之一。我国卫生部疾病控制司已于2003年制订了《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试用）》。肥胖可作为某些疾病的临床表现之一，称为继发性肥胖症，约占肥胖症的1%。

【病因和发病机制】

（一）能量平衡和体重调节

体内存在一套精细的监测及调控系统以维持体重稳定，称为“调定点(set-point)”。由于体重调定点的存在，短期体重增加或减少将自动代偿，体重倾向于恢复到调定点水平。

体重受神经系统和内分泌系统双重调节，最终影响能量摄取和消耗的效应器官而发挥作用。中枢神经系统控制饥饿感和食欲、影响能量消耗速率、调节与能量贮存有关激素的分泌，在能量内环境稳定及体重调节中发挥重要作用。下丘脑是控制能量代谢最重要部位，影响下丘脑食欲中枢的信号包括传入神经信号（以迷走神经最为重要，传入来自内脏的信息，如胃肠膨胀程度等）、激素信号（如瘦素、胰岛素、各种肠肽等）以及代谢产物（如葡萄糖）等。上述信号传入中枢神经系统，经过整合后通过神经-体液途径传出信号到靶器官，以保持个体近期或长期能量平衡。

体内参与调节摄食行为的活性物质包括：①减少摄食的因子：β-肾上腺素能受体、多巴胺、血清素、胰升糖素样多肽-1(GLP-1)和瘦素等。②增加摄食的因子：α-去甲肾上腺素能受体、神经肽Y、胃生长激素释放激素(ghrelin)、增食因子(orexin)、甘丙肽(galanin)等。③代谢产物如血糖水平等。内源性大麻素(endocannabinoid，CB)系统由内源性大麻素及其受体组成，可调节摄食行为，激活后引起摄食增加。

机体能量消耗包括基础代谢、食物生热作用、体力活动的能量消耗以及适应性生热作用等。人体脂肪组织分为两种，白色脂肪组织的主要功能是贮存脂肪，而棕色脂肪组织的主要功能是能量消耗。交感神经兴奋作用于棕色脂肪组织，通过β-肾上腺素能受体引起脂肪分解及促使产生热量。

（二）肥胖症的病因和发病机制

肥胖症是一组异质性疾病，病因未明，被认为是包括遗传和环境因素在内的多种因素相互作用的结果。脂肪的积聚总是由于摄入的能量超过消耗的能量，即无论多食或消耗减少，或两者兼有，均可引起肥胖，但这一能量平衡紊乱的原因尚未阐明，肥胖者这些因素与正常人的微小差别在统计学上未能显示，但长期持续下去则可能使脂肪逐渐积聚而形成肥胖症。

肥胖症有家族聚集倾向，但遗传基础未明，也不能排除共同饮食、活动习惯的影响。某些人类肥胖症以遗传因素在发病上占主要地位，如一些经典的遗传综合征，Laurence-Moon-Biedl综合征和Prader-Willi综合征等，均有肥胖。近来又发现了数种单基因突变引起的人类肥胖症，分别是瘦素基因(OB)、瘦素受体基因、阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)基因、激素原转换酶-1(PC-1)基因、黑皮素受体4(MC4R)基因和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)基因突变肥胖症。但上述类型肥胖症极为罕见，绝大多数人类肥胖症是复杂的多基因系统与环境因素综合作用的结果。

环境因素中主要是饮食和体力活动。坐位生活方式、体育运动少、体力活动不足使能量消耗减少；饮食习惯不良，如进食多、喜甜食或油腻食物使摄入能量增多。饮食构成也有一定影响，在超生理所需热量的等热卡食物中，脂肪比糖类更易引起脂肪积聚。文化因素则通过饮食习惯和生活方式而影响肥胖症的发生。此外，胎儿期母体营养不良、蛋白质缺乏，或出生时低体重婴儿，在成年期饮食结构发生变化时，也容易发生肥胖症。

遗传和环境因素如何引起脂肪积聚尚未明确，较为普遍接受的是“节俭基因假说”(Neel，1962)。节俭基因指参与“节俭”的各个基因的基因型组合，它使人类在食物短缺的情况下能有效利用食物能源而生存下来，但在食物供应极为丰富的社会环境下却引起（腹型）肥胖和胰岛素抵抗。潜在的节俭基因（腹型肥胖易感基因）包括β↓3-肾上腺素能受体基因、激素敏感性脂酶基因、PPARγ基因、PC-1基因、胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因、糖原合成酶基因等，这些基因异常的相对影响未明。

【病理生理】

(一）脂肪细胞和脂肪组织

脂肪细胞是一种高度分化的细胞，可以贮存和释放能量，而且是一个内分泌器官，能分泌数十种脂肪细胞因子、激素或其他调节物，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血浆纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、血管紧张素原、瘦素、抵抗素(resistin)、脂联素(adiponectin)和游离脂肪酸(FFA)等，影响局部或远处组织器官，在机体代谢及内环境稳定中发挥重要作用。脂肪组织块的增大可由于脂肪细胞数量增多（增生型）、体积增大（肥大型）或同时数量增多、体积增大（增生肥大型）。

（二）脂肪的分布

脂肪分布有性别差异。男性型脂肪主要分布在内脏和上腹部皮下，称为“腹型”或“中心性”肥胖。女性型脂肪主要分布于下腹部、臀部和股部皮下，称为“外周性”肥胖。中心性肥胖者发生代谢综合征的危险性较大，而外周性肥胖者减肥更为困难。

（三）“调定点”上调

长期高热量、高脂肪饮食，体重增加后，即使恢复正常饮食，也不能恢复到原先体重。因此，持续维持高体重可引起适应，体重调定点不可逆升高，即调定点上调。可逆性（轻度和短期）体重增加是现有细胞大小增加的结果，当引起脂肪增加的情况去除后，脂肪细胞减少其平均大小而体重恢复原有水平。不可逆性（重度和持续）体重增加可能伴有脂肪细胞数目增加，因而变化将是恒定的。

【临床表现】

肥胖症可见于任何年龄，女性较多见。多有进食过多和（或）运动不足病史。常有肥胖家族史。轻度肥胖症多无症状。中重度肥胖症可引起气急、关节痛、肌肉酸痛、体力活动减少以及焦虑、忧郁等。临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病常同时发生，并伴有高胰岛素血症，即代谢综合征。肥胖症还可伴随或并发睡眠中阻塞性呼吸暂停、胆囊疾病、高尿酸血症和痛风、骨关节病、静脉血栓、生育功能受损以及某些癌肿（女性乳腺癌、子宫内膜癌，男性前列腺癌、结肠和直肠癌等）发病率增高等，且麻醉或手术并发症增高。肥胖可能参与上述疾病的发病，至少是其诱因和危险因素，或与上述疾病有共同发病基础。肥胖症及其一系列慢性伴随病、并发症严重影响患者健康、正常生活及工作能力和寿命。严重肥胖症患者精神方面付出很大代价，自我感觉不良及社会关系不佳，受教育及就业困难。

【实验室及其他检查】

肥胖症的评估包括测量身体肥胖程度、体脂总量和脂肪分布，其中后者对预测心血管疾病危险性更为准确。常用测量方法：①体重指数(bodymassindex，BMI)：测量身体肥胖程度，BMI(kg/m↑2)=体重(kg)/[身长(m)]↑2。BMI是诊断肥胖症最重要的指标（详见下文）。②理想体重(idealbodyweight，IBW)：可测量身体肥胖程度，但主要用于计算饮食中热量和各种营养素供应量。IBW(kg)=身高(cm)-105或IBW(kg)=[身高(cm)-100]×0.9（男性）或0.85（女性）。③腰围或腰/臀比(waist/hipratio，WHR)：反映脂肪分布。受试者站立位，双足分开25～30cm，使体重均匀分配。腰围测量髂前上棘和第12肋下缘连线的中点水平，臀围测量环绕臀部的骨盆最突出点的周径。目前认为测定腰围更为简单可靠，是诊断腹部脂肪积聚最重要的临床指标（详见下文）。④CT或MRI：计算皮下脂肪厚度或内脏脂肪量，是评估体内脂肪分布最准确的方法，但不作为常规检查。⑤其他：身体密度测量法、生物电阻抗测定法、双能X线(DEXA)吸收法测定体脂总量等。

【诊断和鉴别诊断】

（一）肥胖症的诊断标准

根据所测指标与危险因素和病死率的相关程度，并参照人群统计数据而建议，目前国内外尚未统一。2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试用）》以BMI值≥24为超重，≥28为肥胖；男性腰围≥85cm和女性腰围≥80cm为腹型肥胖。2004年中华医学会糖尿病学分会建议代谢综合征中肥胖的标准定义为BMI≥25。应注意肥胖症并非单纯体重增加，若体重增加是肌肉发达，则不应认为肥胖；反之，某些个体虽然体重在正常范围，但存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，有易患2型糖尿病、血脂异常和冠心病的倾向，因此应全面衡量。用CT或MRI扫描腹部第4～5腰椎间水平面计算内脏脂肪面积时，以腹内脂肪面积≥100cm↑2作为判断腹内脂肪增多的切点。

（二）鉴别诊断

主要与继发性肥胖症相鉴别，如库欣综合征、原发性甲状腺功能减退症、下丘脑性肥胖、多囊卵巢综合征等，有原发病的临床表现和实验室检查特点。药物引起的有服用抗精神病药、糖皮质激素等病史。

对肥胖症的并发症及伴随病也须进行相应检查，如糖尿病或糖耐量异常、血脂异常、高血压、冠心病、痛风、胆石症、睡眠中呼吸暂停以及代谢综合征等应予以诊断以便给予相应治疗。

【治疗】

治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、饮食、运动为主的综合治疗，必要时辅以药物或手术治疗。继发性肥胖症应针对病因进行治疗。各种并发症及伴随病应给予相应处理。

结合患者实际情况制定合理减肥目标极为重要，体重过分和（或）迅速下降而不能维持往往使患者失去信心。一般认为，肥胖患者体重减轻5%～10%，就能明显改善各种与肥胖相关的心血管病危险因素以及并发症。

（一）行为治疗

通过宣传教育使患者及其家属对肥胖症及其危害性有正确认识从而配合治疗，采取健康的生活方式，改变饮食和运动习惯，自觉地长期坚持，是治疗肥胖症最重要的步骤。

（二）医学营养治疗

控制总进食量，采用低热卡、低脂肪饮食。对肥胖患者应制订能为之接受、长期坚持下去的个体化饮食方案，使体重逐渐减轻到适当水平，再继续维持。只有当摄入的能量低于生理需要量、达到一定程度负平衡，才能把贮存的脂肪动员出来消耗掉。由于每公斤身体脂肪含热量31050kJ(7500kcal)，因而如果每天热量负平衡达到2070kJ(500kcal)则每15天可使体重减轻1kg。热量过低患者难以坚持，而且可引起衰弱、脱发、抑郁、甚至心律失常等，有一定危险性。一般所谓低热量饮食指每天62～83kJ(15～20kcal)/kgIBW，极低热量饮食指每天<62kJ(15kcal)/kgIBW。减重极少需要极低热量饮食，而且极低热量饮食不能超过12周。饮食的合理构成极为重要，须采用混合的平衡饮食，糖类、蛋白质和脂肪提供能量的比例，分别占总热量的60%～65%、15%～20%和25%左右，含有适量优质蛋白质、复杂糖类（例如谷类）、足够新鲜蔬菜(400～500g/d)和水果(100～200g/d)、适量维生素和微量营养素。避免油煎食品、方便食品、快餐、巧克力和零食等，少吃甜食，少吃盐。适当增加膳食纤维、非吸收食物及无热量液体以满足饱腹感。

（三）体力活动和体育运动

与医学营养治疗相结合，并长期坚持，可以预防肥胖或使肥胖患者体重减轻。必须进行教育并给予指导，运动方式和运动量应适合患者具体情况，注意循序渐进，有心血管并发症和肺功能不好的患者必须更为慎重。尽量创造多活动的机会、减少静坐时间，鼓励多步行。

（四）药物治疗

医学营养和运动治疗的主要问题是难以长期坚持，中断后往往体重迅速回升，因此也倾向于对严重肥胖患者应用药物减轻体重，然后继续维持。但长期用药可能产生药物副作用及耐药性，因而选择药物治疗的适应证必须十分慎重，根据患者个体情况衡量可能得到的益处和潜在危险作出决定。目前对减重药物治疗的益处和风险的相对关系尚未作出最后评价。减重药物应在医生指导下应用。

根据《中国成人超重和肥胖预防控制指南（试用）》，药物减重的适应证为：①食欲旺盛，餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；②合并高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝；③合并负重关节疼痛；④肥胖引起呼吸困难或有睡眠中阻塞性呼吸暂停综合征；⑤BMI≥24有上述合并症情况，或BMI≥28不论是否有合并症，经过3～6个月单纯控制饮食和增加活动量处理仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者，可考虑用药物辅助治疗。下列情况不宜应用减重药物：①儿童；②孕妇、乳母；③对该类药物有不良反应者；④正在服用其他选择性血清素再摄取抑制剂。

减重药物主要有以下儿类：①食欲抑制剂：作用于中枢神经系统，主要通过下丘脑调节摄食的神经递质如儿茶酚胺、血清素能通路等发挥作用。包括拟儿茶酚胺类制剂，如苯丁胺(phentermine)等；拟血清素制剂，如氟西汀(fluoxetine)；以及复合拟儿茶酚胺和拟血清素制剂，如β-苯乙胺(西布曲明，sibutramine)。②代谢增强剂：β↓3肾上腺素受体激动剂可增强生热作用、增加能量消耗，其效应仍在研究和评价之中；甲状腺素和生长激素已不主张应用。③减少肠道脂肪吸收的药物：主要为脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)。目前获准临床应用的只有奥利司他和西布曲明，且尚需长期追踪及临床评估。

1.奥利司他非中枢性作用减重药，是胃肠道胰脂肪酶、胃脂肪酶抑制剂，减慢胃肠道中食物脂肪水解过程，减少对脂肪的吸收，促进能量负平衡从而达到减重效果。配合平衡的低热量饮食，能使脂肪吸收减少30%，体重降低5%～10%，并能改善血脂谱、减轻胰岛素抵抗等。治疗早期可见轻度消化系统副作用如肠胃胀气、大便次数增多和脂肪便等。需关注是否影响脂溶性维生素吸收等。推荐剂量为120mg，每天3次，餐前服。

2.西布曲明中枢性作用减重药。特异性抑制中枢对去甲肾上腺素和5-羟色胺二者的再摄取，减少摄食;产热作用可能与其间接刺激中枢交感传出神经、激活棕色脂肪组织β3肾上腺素能受体有关。可能引起不同程度口干、失眠、乏力、便秘、月经紊乱、心率增快和血压增高等副作用。老年人及糖尿病患者慎用。高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律不齐或卒中患者不能用。血压偏高者应先有效降压后方使用。推荐剂量为每天10～30mg。

新近开发的利莫那班(rimonabant)为选择性CB1受体拮抗剂，作用于中枢神经系统抑制食欲，作用于脂肪组织诱导FFA氧化，可有效减轻体重，尚未发现明显副作用。

（五）外科治疗

可选择使用吸脂术、切脂术和各种减少食物吸收的手术，如空肠回肠分流术、胃气囊术、小胃手术或垂直结扎胃成形术等。手术有一定效果，部分患者获得长期疗效，术前并发症不同程度地得到改善或治愈。但手术可能并发吸收不良、贫血、管道狭窄等，有一定危险性，仅用于重度肥胖、减重失败而又有严重并发症，这些并发症有可能通过体重减轻而改善者。术前要对患者全身情况作出充分估计，特别是糖尿病、高血压和心肺功能等，给予相应监测和处理。

【预防】

肥胖症的发生与遗传及环境有关，环境因素的可变性提供了预防肥胖的可能性。应做好宣传教育工作，鼓励人们采取健康的生活方式，尽可能使体重维持在正常范围内，早期发现有肥胖趋势的个体，并对个别高危个体具体进行指导。预防肥胖应从儿童时期开始，尤其是加强对学生的健康教育。

[附]代谢综合征

代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)是心血管病的多种代谢危险因素（与代谢异常相关的心血管病危险因素）在个体内集结的状态。MS的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，其主要组成成分为肥胖症尤其是中心性肥胖、2型糖尿病(T2DM)或糖调节受损、血脂异常以及高血压，但它所涉及的疾病状态尚包括非酒精性脂肪肝病、高尿酸血症、微量白蛋白尿、血管内皮功能异常、低度炎症反应、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常、神经内分泌异常及多囊卵巢综合征等，而且还可能不断有新的疾病状态加入，提示其本质是多方面的、复杂的，许多问题有待阐明。随着全球肥胖症患者日益增加，上述疾病呈集结状态发病现象不断增多。MS患者心血管病事件的患病率及死亡风险约为非MS者的2～3倍；有MS的非糖尿病者中发生T2DM的危险约为无MS的非糖尿病者的5倍。根据已有的不同诊断定义，不同国家、人种、性别和年龄组人群MS患病率大约为10%～50%，总体上人群中大约1/4患有MS，提示MS是一种常见病。随着生活水平提高和生活方式改变，我国MS的发病率也明显升高，迫切需要关注疾病的预防、早期诊断和干预，减少伴随多种代谢紊乱而增加的心血管疾病危险因素，有效改善公共卫生状况。

【病因、发病机制】

MS的基本病因和发病机制尚未完全阐明。MS的发生是复杂的遗传与环境因素相互作用的结果。目前一般认为，胰岛素抵抗是MS的中心环节，而肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗的发生密切相关。一方面胰岛素抵抗和高胰岛素血症与MS多种疾病的发生机制有关，另一方面胰岛素抵抗的发生机制又与肥胖及MS的病理变化有关，互为因果，其间关系错综复杂。

胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织，近来认为也包括血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞等）对外源性或内源性胰岛素作用的敏感性降低。在疾病的早、中期，机体为了克服胰岛素抵抗，往往代偿性分泌过多胰岛素，引起高胰岛素血症，故高胰岛素血症是胰岛素抵抗的重要标志。胰岛素抵抗的主要原因是脂肪代谢异常，即脂肪异常分布、过度堆积。肥胖引起胰岛素抵抗的机制与脂肪细胞来源的激素/细胞因子，如游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)等增多以及脂联素不足有关，这些脂肪细胞因子的分泌变化不但影响以脂肪形式进行的能量贮存及释放，尚涉及组织对胰岛素的敏感性、低度炎症反应及血液凝溶异常。至于中心性肥胖更倾向于导致胰岛素抵抗，是因为内脏脂肪代谢活跃、转换率高，内脏脂肪对胰岛素抑制脂肪分解的作用相对抵抗，而其β3-肾上腺素能受体与儿茶酚胺的亲和力高、对脂解作用敏感，因而内脏脂肪在基础状态和肾上腺素能激发后有更高的脂肪分解率，所释放的FFA大量直接进入门静脉循环，到达肝脏和其他外周组织（如骨骼肌），使这些非脂肪组织出现甘油三酯沉积、代谢变化及胰岛素敏感性降低。肥胖症的病因、发病机制见第八篇第五章。

胰岛素抵抗是MS的基本特征，它通过各种直接或间接的机制与MS其他疾病的发生发展密切相关，以下仅作简单说明。①T2DM：在存在胰岛素抵抗的情况下，如果胰岛β细胞功能正常，可通过代偿性分泌胰岛素增多维持血糖正常；当β细胞出现功能缺陷、对胰岛素抵抗无法进行代偿时，则发生T2DM。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者均为影响T2DM发生和发展的重要因素。②高血压：高胰岛素血症刺激交感神经系统、增加心输出量、使血管收缩及平滑肌增殖，血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO))减少、血管收缩，肾脏重吸收钠增加。③脂蛋白代谢异常：胰岛素抵抗状态下，胰岛素抑制FFA释放的作用减弱，导致FFA增多及VLDL合成增加；脂蛋白酯酶(LPL)活性降低使CM/VLDL分解减少。因而CM/VLDL增加，富含TG的脂蛋白(TRL)增加，在胆固醇酯转移蛋白(CETP)和肝脂酶(HL)作用下小而密的LDL(sLDL)增加。此外TRL增加也使HDL(特别是HDL-2)减少。TG增加、sLDL增加和HDL-2降低为MS血脂异常的三大特征。④血管内皮细胞功能异常：胰岛素抵抗状态下，I血L糖增高、sLDL及脂肪细胞来源的细胞因子增多等可损伤血管内皮细胞功能，内皮细胞释放的NOO减少、血管舒张功能降低及血管保护作用减弱，并出现微量白蛋白尿及vonWillebrand因子(vWF)增加。⑤血液凝溶异常：纤维蛋白原、vWF和PAI-1增加及抗血小板聚集作用降低共同导致高凝状态。⑥慢性、低度炎症状态：肥胖和有关的代谢病理变化伴有慢性、低度炎症反应，其特征是产生异常的细胞因子、急性期反应产物增加及激活炎症信号通路，不但可导致胰岛素抵抗、还直接参与动脉粥样硬化发生的全过程。

以上MS中每一种疾病状态都是动脉粥样硬化的危险因素，每一单个组分都增加心血管病相关死亡的风险，如果已经构成MS，这些风险将进一步增加。当MS已经形成，其组分数越多，心血管病死亡率就越高。

尽管MS中每一种疾病可能有多种发生途径，但各个危险因素的发生及发展过程密切相关、相互影响并可能存在共同的病理生理基础。但胰岛素抵抗可能并非MS疾病集结状态的唯一机制。目前发现具有MS的人群并不一定都有胰岛素抵抗，而有胰岛素抵抗的人群也不一定都具有MS。提示这种心血管病多种代谢危险因素集结在个体的现象可能具有更为复杂或多元的病理基础。

【临床表现】

MS的临床表现即它所包含各个疾病及其并发症、伴发病的临床表现，这些疾病可同时或先后出现在同一患者。各疾病的临床表现，如肥胖症、血脂异常、糖尿病、高血压、冠心病和脑卒中等，分别见于相应章节。

【实验室及辅助检查】

同上所述，MS各个疾病的实验室及辅助检查分别见于相应章节。

【诊断】

中华医学会糖尿病学分会(CDS，2004)建议MS的诊断标准：具备以下4项组成成分IfI的3项或全部者：①超重和（或）肥胖：BMI≥25.0(kg/m↑2);②高血糖：FPG≥6.lmmol/L(110mg/dl)及（或）2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dl)及（或）已确诊为糖尿病并治疗者l③高血压：收缩压/舒张压≥140/90mmHg及（或）已确认为高血压并治疗者；④血脂紊乱：空腹血TG≥1.7mmol/L(150mg/dl)及（或）空腹血HDL-C<0.9mmol/L(35mg/dl)（男）或<1.0mmol/L(39mg/dl)（女）。

国际糖尿病联盟(IDF，2005)提出了关于MS定义的全球共识，其中供临床使用的诊断MS的具体指标范围与上列(CDS2004)建议中的标准有所差别，这与其调查研究的对象是以欧美人群为主有关。

近年来对MS的病因、发病机制、组成成分、流行趋势和结局等各方面的研究取得了相当进展，因而对MS的定义也不断进行了修订。2007年《中国成人血脂异常防治指南》中根据我国近来的调查研究和资料分析，在2004CDS建议基础上，对MS的组分量化指标进行修订如下：①腹部肥胖：腰围男性>90cm，女性>85cm;②血TG≥1.7mmol/L(150mg/dl)；③血HDL-C<1.04mmol/L(40mg/dl)；④血压≥130/85mmHg；⑤空腹血糖≥6.lmmol/L(1l0mg/dl)或糖负荷后2小时血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。具有以上三项或三项以上者可诊断为MS。

【防治原则】

MS的中心环节是胰岛素抵抗，但其三个主要环节即肥胖-胰岛素抵抗-心血管病多重代谢危险因素之间错综复杂、互为因果的相互关系，提示防治MS应采取综合措施，以改善胰岛素敏感性为基础，针对MS的各个组分分别进行治疗，注意减轻体重及全面防治心血管病多重代谢危险因素。防治MS的主要目标是预防临床心血管病和T2DM，对已有心血管病者则是预防心血管事件再发、病残及降低死亡率。

首先应倡导健康的生活方式，合理饮食、增加体力活动和体育运动、减轻体重及戒烟是防治MS的基础。噻唑烷二酮类药物（罗格列酮、吡格列酮等）及二甲双胍可改善胰岛素敏感性，还可通过改善血糖、血脂、血液凝溶、血管内皮细胞功能、减轻炎症反应等发挥抗动脉粥样硬化作用，这些具有潜在的器官保护意义，但对MS的治疗意义尚有待进一步临床观察和积累循证医学证据。肥胖症与胰岛素抵抗的发生密切相关，配合运动和平衡的低热量饮食，必要时应用减重药物如奥利司他、西布曲明使体重减轻5%～10%，可使胰岛素敏感性明显增加，并能改善血脂谱，降低相关心血管疾病危险因素的影响。糖尿病、血脂异常、高血压等需选用相应药物，控制血糖还可通过减少葡萄糖毒性作用而降低胰岛素抵抗中的继发性因素，某些调脂药物如苯氧芳酸类降低TG、FFA则可能通过减少脂毒性而改善胰岛素敏感性，合理选用降压药物使控制血压同时能保护器官功能也非常重要。目前仍提倡应用阿司匹林减低促血凝状态。以上提示综合治疗、联合用药的重要性。肥胖症、糖耐量减低和糖尿病、血脂异常、高血压等务必控制达标，可参考相应章节。此外，还需根据不同年龄、性别、家族史等制订群体及个体化的防治方案。

（程桦）

第六章水、电解质代谢和酸碱平衡失常

正常人体体液及其组分的波动范围很小，以保持体液容量、电解质、渗透压和酸碱度等的相对恒定。正常人的总体液量占体重的百分比随年龄增长而下降：新生儿占体重的75%～80%，成人为55%～60%。男性比女性约高5%。总体液量分为细胞外液（占体重的20%～25%，其中血浆占体重的4%～5%，组织间液占15%～20%）和细胞内液（占体重的35%～40%）两种。

正常人每日水的排出和摄入是平衡的（表8-6-1）。成人每日需水量约1500～2500m1(生理需要量1500ml)，或每日30～40ml/kg体重，或按每日摄入的热量估算（约lml/kcal）。

体液中的溶质分为电解质和非电解质两类。细胞外液的主要电解质有Na↑+、C1↑-、HCO↓3↑-；细胞内液的主要电解质是K+和HPO↓4↑（2-）。临床上，以mOsm/L或mOsm/(kg·H↓2O)表示体液的渗透压。血浆渗透压可用冰点渗透压计测定，或用下列公式计算：血浆渗透压(mOsm/L)=2(Na↑++K↑+)+葡萄糖+尿素氮(单位均为mmol/L)。血浆渗透压正常范围为280～310mOsm/L，低于280mOsm/L为低渗，高于310mOsm/L为高渗。Na↑+为血浆中的主要阳离子，占血浆阳离子总量的92%左右，其含量占总渗透压比例的50%，是维持血浆渗透压平衡的主要因素。

水摄入调节主要依赖于神经调节。当有效循环血容量减少、体液高渗或口腔黏膜干燥时，刺激下丘脑的渴感中枢，引起口渴而增加水的摄入量，当摄入量达到一定程度后，渴感消失。水的排泄主要依赖于抗利尿激素、醛固酮和肾的调节。当病变破坏了机体的上述调节机制或超越了调节范围时，可导致水、电解质和酸碱平衡失常（内环境紊乱综合征）。

第一节水、钠代谢失常

水、钠代谢失常是相伴发生的，单纯性水（或钠）增多或减少极为少见。临床上多分为失水(waterloss)、水过多(waterexcess)、低钠血症(hyponatremia)和高钠血症(hypernatremia)等数种。

一、失水

失水是指体液丢失所造成的体液容量不足。根据水和电解质（主要是Na↑+）丢失的比例和性质，临床上常将失水分为高渗性失水、等渗性失水和低渗性失水三种。

【病因】

（一）高渗性失水

1.水摄入不足①昏迷、创伤、拒食、吞咽困难，沙漠迷路、海难、地震等致淡水供应断绝；②脑外伤、脑卒中等致渴感中枢迟钝或渗透压感受器不敏感。

2.水丢失过多

(1)经肾丢失：①中枢性尿崩症、肾性尿崩症、非溶质性利尿药;②糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、高钙血症等致大量水分从尿中排出；③长期鼻饲高蛋白流质等所致的溶质性利尿（鼻饲综合征）;④使用高渗葡萄糖溶液、甘露醇、山梨醇、尿素等脱水药物致溶质性利尿。

(2)肾外丢失：①环境高温、剧烈运动、高热等大量出汗；②烧伤开放性治疗丢失大量低渗液;③哮喘持续状态、过度换气、气管切开等使肺呼出的水分明显增多（2～3倍）。

(3)水向细胞内转移“剧烈运动或惊厥等使细胞内小分子物质增多，渗透压增高，水转入细胞内。

（二）等渗性失水

1.消化道丢失呕吐、腹泻、胃肠引流（减压、造瘘）或肠梗阻等致消化液丢失。

2.皮肤丢失大面积烧伤、剥脱性皮炎等渗出性皮肤病变。

3.组织间液贮积胸、腹腔炎性渗出液的引流，反复大量放胸、腹水等。

（三）低渗性失水

1.补充水分过多高渗性或等渗性失水时，补充过多水分。

2.肾丢失①过量使用噻嗪类、依他尼酸、呋塞米等排钠性利尿药；②肾小管中存在大量不被吸收的溶质（如尿素），抑制钠和水的重吸收;③失盐性肾炎、急性肾衰竭多尿期、肾小管性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒；④肾上腺皮质功能减退症。

【临床表现】

（一）高渗性失水

1.轻度失水失水多于失钠，细胞外液容量减少，渗透压升高。当失水量相当于体重的2%～3%时，因渴感中枢兴奋而口渴，刺激抗利尿激素释放，水重吸收增加，尿量减少，尿比重增高。如同时伴有多饮，一般不造成细胞外液容量不足和渗透压异常，如伴渴感减退，可因缺乏渴感而发生高渗性失水。

2.中度失水当失水量达体重的4%～6%时，醛固酮分泌增加和血浆渗透压升高，此时口渴严重，咽下困难，声音嘶哑;有效循环容量不足，心率加快;皮肤干燥、弹性下降;进而因细胞内失水，工作效率下降、乏力、头晕、烦躁。

3.重度失水当失水量达7%～14%时，脑细胞失水严重，出现神经系统异常症状如躁狂、谵妄、定向力失常、幻觉、晕厥和脱水热。当失水量超过15%时，可出现高渗性昏迷、低血容量性休克、尿闭及急性肾衰竭。

（二）等渗性失水及低渗性失水

等渗性失水时，有效循环血容量和肾血流量减少而出现少尿、口渴，严重者血压下降，但渗透压基本正常。低渗性脱水的早期即发生有效循环血容量不足和尿量减少，但无口渴，严重者导致细胞内低渗和细胞水肿。临床上，依据缺钠的程度大致分轻、中、重三度。

1.轻度失水当每公斤体重缺钠8.5mmol（血浆钠130mmol/L左右）时，血压可在100mmHg以上，患者有疲乏、无力、尿少、口渴、头晕等。尿钠极低或测不出。

2.中度失水当每公斤体重丢失钠在8.5～12.0mmol（血浆钠120mmol/L左右）时，血压降至100mmHg以下，表现为恶心、呕吐、肌肉挛痛、手足麻木、静脉下陷及直立性低血压。尿钠测不出。

3.重度失水当每公斤体重丢失钠在12.8～21.0mmol（血浆钠110mmol/L左右）时，血压降至80mmHg以下，出现四肢发凉、体温低、脉细弱而快等休克表现，并伴木僵等神经症状，严重者昏迷。

【诊断与鉴别诊断】

根据病史（钠摄入不足、呕吐、腹泻、多尿、大量出汗等）可推测失水的类型和程度，如高热、尿崩症应多考虑高渗性失水;呕吐、腹泻应多考虑低渗性或等渗性失水;昏迷、血压下降等提示为重度失水，但应做必要的实验室检查来证实。

（一）高渗性失水

中、重度失水时，尿量减少；除尿崩症外，尿比重、血红蛋白、平均血细胞比容、血钠(>145mmol/L)和血浆渗透压均升高(>310mOsm/L)。严重者出现酮症、代谢性酸中毒和氮质血症。依据体重的变化和其他临床表现，可判断失水的程度。

（二）等渗性失水

血钠、血浆渗透压正常；尿量少，尿钠少或正常。

（三）低渗性失水

血钠(<130mmol/L)和血浆渗透压(<280mOsm/L)降低，至病情晚期尿少，尿比重低，尿钠减少;血细胞比容（每增高3%约相当于钠丢失150mmol）、红细胞、血红蛋白、尿素氮均增高，血尿素氮/肌酐(单位均为mg/dl)比值>20∶1（正常10∶1）。

【防治】

严密注意每日的出入水量，监测血电解质等指标的变化。积极治疗原发病。避免不适当的脱水、利尿、鼻饲高蛋白饮食等。已发生失水时，应依据失水的类型、程度和机体情况，决定补充液体量的种类、途径和速度。

（一）补液总量

应包括已丢失液体量及继续丢失的液体量两部分。

1.已丢失量有四种计算方法，现结合病例简介如下。病例：男性患者，原体重60kg，失水后烦躁、心率加快，血清钠152mmol/L（正常142mmol/L）。现体重57.5kg，估计失水有多少？

(1)依据失水程度：该患者符合中度失水，失水相当于体重的4%～6%，即2400～3600ml。

(2)依据体重减少量：与原体重比较，该患者体重下降了2.5kg，故失水相当于2500ml。

(3)依据血钠浓度：有三种计算方法，适用于高渗性失水。

1)丢失量=正常体液总量-现有体液总量。正常体液总量=原体重×0.6。现有体液总量=正常血清钠÷实测血清钠×正常体液总量。上例中的丢失量=60×0.6-142÷152×60×0.6=2.4kg(2400ml)。

2)丢失量=（实测血清钠-正常血清钠）×现体重×0.6÷正常血清钠。上例中的丢失量=(152-142)×57.5×0.6÷142=2.43kg(2430ml)。

3)丢失量=现体重×K×（实测血清钠-正常血清钠）。公式中的系数K在男性为4，在女性为3。上例中的丢失量=57.5×4×(152-142)=2300ml。

(4)依据血细胞比容适用于估计低渗性失水的失水量。可按下列公式计算：

注:正常血细胞比容：男性=0.48，女性=0.42

2.继续丢失量是指就诊后发生的继续丢失量，包括生理需要量(约1500ml/d)及继续发生的病理丢失量（如大量出汗、肺呼出、呕吐等）。

以上的公式计算只能大概反映机体的失水量。临床实践中，应根据患者的实际情况适当增减。

（二）补液种类

高渗、等渗和低渗性失水均有失钠和失水，仅程度不一，均需要补钠和补水。一般来说，高渗性失水补液中含钠液体约占1/3，等渗性失水补液中含钠液体约占1/2，低渗性失水补液中含钠液体约占2/3。

1.高渗性失水补水为主，补钠为辅。经口、鼻饲者可直接补充水分，经静脉者可补充5%葡萄糖液、5%葡萄糖氯化钠液或0.9%氯化钠液。适当补充钾及碱性液。

2.等渗性失水补充等渗溶液为主，首选0.9%氯化钠液，但长期使用可引起高氯性酸中毒。因为正常细胞外液的钠氯比值是7∶5，下述配方更符合生理需要：0.9%氯化钠液l000ml+5%葡萄糖液500ml+5%碳酸氢钠液100ml。

3.低渗性失水补充高渗液为主。宜将上述配方中的5%葡萄糖液500ml换成10%葡萄糖液250ml。此配方1000ml所含的Na↑+由133mmol增至158mmol，C1↑-由96mmol增至113mmol，HCO↓3↑-由37.5mmol升至44mmol。必要时可再补充适量的3%～5%氯化钠液。补液量可按氯化钠1g含Na↑+17mmol折算。但补充高渗液不能过快，一般以血钠每小时升高0.5mmol/L为宜。补钠量可参照下述公式计算：①补钠量=（125mmol/L实测血清钠）×0.6×体重(kg);②补钠量=（142mmol/L-实测血清钠）×0.2×体重(kg)。0.6×体重(kg)表示机体的体液总量，0.2×体重(kg)表示细胞外液量。一般先补给补钠量的1/3～1/2，复查生化指标，并重新评估后再决定下一步的治疗方案。

（三）补液方法

1.补液途径尽量口服或鼻饲，不足部分或中、重度失水者需经静脉补充。

2.补液速度宜先快后慢。重症者开始4～8小时内补充液体总量的1/3～1/2，其余在24～28小时补完。具体的补液速度要根据患者的年龄，心、肺、肾功能和病情而定。

3.注意事项①记录24小时出入水量；②密切监测体重、血压、脉搏、血清电解质和酸碱度;③急需大量快速补液时，宜鼻饲补液，经静脉补充时宜监测中心静脉压(<120mmH↓2O为宜);④宜在尿量>30ml/h后补钾，一般浓度为3g/L，当尿量>500ml/d时，日补钾量可达10～12g；⑤纠正酸碱平衡紊乱。

二、水过多和水中毒

水过多(waterexcess)是水在体内过多潴留的一种病理状态。若过多的水进入细胞内，导致细胞内水过多则称为水中毒(waterintoxication)。水过多和水中毒是稀释性低钠血症的病理表现。

【病因和发病机制】

多因水调节机制障碍，而又未限制饮水或不恰当补液引起。

（一）抗利尿激素代偿性分泌增多

其特征是毛细血管静水压升高和（或）胶体渗透压下降，总容量过多，有效循环容量减少，体液积聚在组织间隙。常见于右心衰竭、缩窄性心包炎、下腔静脉阻塞、门静脉阻塞、肾病综合征、低蛋白血症、肝硬化等。

（二）抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)

详见第七篇第七章，其特征是体液总量明显增多，有效循环血容量和细胞内液增加，血钠低；一般不出现水肿。

（三）肾排泄水障碍

多见于急性肾衰竭少尿期、急性肾小球肾炎等致肾血流量及肾小球滤过率降低，而摄入水分未加限制时。水、钠滤过率低而肾近曲小管重吸收增加，水、钠进入肾远曲小管减少，水的排泄障碍（如补水过多更易发生），但有效循环血容量大致正常。

（四）肾上腺皮质功能减退症

盐皮质激素和糖皮质激素分泌不足使肾小球滤过率降低，在入水量过多时导致水潴留。

（五）渗透阈重建

肾排泄水功能正常，但能兴奋ADH分泌的渗透阈降低（如孕妇），可能与绒毛膜促性腺激素分泌增多有关。

（六）抗利尿激素用量过多

见于中枢性尿崩症治疗不当时。

【临床表现】

（一）急性水过多和水中毒

起病急，精神神经表现突出，如头痛、精神失常、定向力障碍、共济失调、癫痫样发作、嗜睡与躁动交替出现以至昏迷。也可呈头痛、呕吐、血压增高、呼吸抑制、心率缓慢等颅内高压表现。

（二）慢性水过多和水中毒

轻度水过多仅有体重增加，当血浆渗透压低于260mOsm/L(血钠125mmol/L)时，有疲倦、表情淡漠、恶心、食欲减退等表现和皮下组织肿胀；当血浆渗透压降至240～250mOsm/L（血钠115～120mmol/L）时，出现头痛、嗜睡、神志错乱、谵妄等神经精神症状，当血浆渗透压降至230mOsm/L（血钠110mmol/L）时，可发生抽搐或昏迷。血钠在48小时内迅速降至108mmol/L以下可致神经系统永久性损伤或死亡。

【诊断与鉴别诊断】

依据病史，结合临床表现及必要的实验室检查，一般可作出诊断，并做出下列判断：①水过多的病因和程度（体重变化、出入水量、血钠浓度等）；②有效循环血容量和心、肺、肾功能状态;③血浆渗透压。

应注意与缺钠性低钠血症鉴别。水过多和水中毒时尿钠一般大于20mmol/L，而缺钠性低钠血症的尿钠常明显减少或消失。

【防治】

积极治疗原发病，记录24小时出入水量，控制水的摄入量和避免补液过多可预防水过多的发生或其病情的加重。

（一）轻症水过多和水中毒

限制进水量，使入水量少于尿量。适当服用依他尼酸（利尿酸）或呋塞米等袢利尿剂。

（二）急重症水过多和水中毒

保护心、脑功能，纠正低渗状态（如利尿脱水）。

1.高容量综合征以脱水为主，减轻心脏负荷。首选呋塞米或依他尼酸等袢利尿药，如呋塞米20～60mg，每天口服3～4次。急重者可用20～80mg，每6小时静脉注射1次；依他尼酸25～50mg，用25%葡萄糖液40～50ml稀释后缓慢静脉注射，必要时2～4小时后重复注射。有效循环血容量不足者要补充有效血容量。危急病例可采取血液超滤治疗。用硝普钠、硝酸甘油等保护心脏，减轻其负荷。明确为抗利尿激素分泌过多者，除病因治疗外，可选用利尿剂、地美环素(demeclocycline)或碳酸锂治疗。

2.低渗血症（特别是已出现精神神经症状者）应迅速纠正细胞内低渗状态，除限水、利尿外，应使用3%～5%氯化钠液，一般剂量为5～10ml/kg，严密观察心肺功能变化，调节剂量及滴速，一般以分次补给为宜。同时用利尿剂减少血容量。注意纠正钾代谢失常及酸中毒。

三、低钠血症

低钠血症与体内总钠量（可正常、增高或降低）无关，是指血清钠<135mmol/L的一种病理生理状态。

（一）缺钠性低钠血症

即低渗性失水。体内的总钠量和细胞内钠减少，血清钠浓度降低。

（二）稀释性低钠血症

即水过多，血钠被稀释。总钠量可正常或增加，细胞内液和血清钠浓度降低。

（三）转移性低钠血症

少见。机体缺钠时，钠从细胞外移入细胞内。总体钠正常，细胞内液钠增多，血清钠减少。

（四）特发性低钠血症

多见于恶性肿瘤、肝硬化晚期、营养不良、年老体衰及其他慢性疾病晚期，亦称消耗性低钠血症。可能是细胞内蛋白质分解消耗，细胞内渗透压降低，水由细胞内移向细胞外所致。

【诊断与治疗】

参阅低渗性失水、水过多和水中毒部分。转移性低钠血症少见，临床上主要表现为低钾血症，治疗以去除原发病和纠正低钾血症为主。特发性低钠血症主要是治疗原发病。

严重高脂血症、高蛋白血症等可引起“假性低钠血症”，主要应针对原发病因治疗。

四、高钠血症

高钠血症是指血清钠>145mmol/L，机体总钠量可增高、正常或减少。

（一）浓缩性高钠血症

即高渗性失水，最常见。体内总钠减少，而细胞内和血清钠浓度增高。见于单纯性失水或失水>失钠时。

（二）潴钠性高钠血症

较少见。主要因肾排泄钠减少和（或）钠的入量过多所致，如右心衰竭，肾病综合征，肝硬化腹水，急、慢性肾衰竭，库欣综合征，原发性醛固酮增多症，颅脑外伤和补碱过多等。

【临床表现和诊断】

浓缩性高钠血症的临床表现及诊断参阅高渗性失水部分。潴钠性高钠血症以神经精神症状为主要表现，病情轻重与血钠升高的速度和程度有关。初期症状不明显，随着病情发展或在急性高钠血症时，主要呈脑细胞失水表现，如神志恍惚、烦躁不安、抽搐、惊厥、癫痫样发作、昏迷乃至死亡。特发性高钠血症的症状一般较轻，常伴血浆渗透压升高。

【防治】

积极治疗原发病，限制钠的摄入量，防止钠输入过多。

浓缩性高钠血症的治疗参照高渗性失水部分。潴钠性高钠血症除限制钠的摄入外，可用5%葡萄糖液稀释疗法或鼓励多饮水，但必须同时使用排钠性利尿药。因这类患者多有细胞外容量增高，需严密监护心肺功能，防止输液过快过多，以免导致肺水肿。上述方法未见效且病情加重者，可考虑应用8%葡萄糖溶液做透析疗法。氢氯噻嗪可缓解特发性高钠血症的症状。

第二节钾代谢失常

钾的主要生理作用是维持细胞的正常代谢与酸碱平衡、细胞膜的应激性和心肌的正常功能。正常成年男性的体内钾总量为50～55mmol/kg，女性为40～50mmol/kg。体内98%的钾分布在细胞内，2%在细胞外，血钾仅占总量的0.3%。正常血钾浓度为3.5～5.5mmol/L；细胞间液为3.0～5.0mmol/L。

成人每日需钾约0.4mmol/kg，即3～4g钾(75～100mmol)。肾脏是排钾的主要器官；尿钾占85%，粪和汗液分别排钾10%和5%。肾有较好的排钠功能，但无有效的保钾能力；即使不摄入钾，每日仍排钾30～50mmol，尿钾排出量受钾的摄入量、远端肾小管钠浓度、血浆醛固酮和皮质醇的调节。细胞内液的钾约为细胞外液的30～50倍，这主要依赖于细胞膜上的钠泵排钠保钾，因此“钠泵”是维持细胞钾代谢平衡的重要因素。

一、钾缺乏和低钾血症

低钾血症(hypokalemia)是指血清钾<3.5mmol/L的一种病理生理状态。造成低钾血症的主要原因是体内总钾量丢失，称为钾缺乏症(potassiumdepletion)。临床上，体内总钾量不缺乏，也可因稀释或转移到细胞内而导致血清钾降低；反之，虽然钾缺乏，但如血液浓缩，或钾从细胞内转移至细胞外，血钾浓度又可正常甚至增高。

【病因、分类和发病机制】

（一）缺钾性低钾血症

表现为体内总钾量、细胞内钾和血清钾浓度降低。

1.摄入钾不足长期禁食、少食，每日钾的摄入量<3g，并持续2周以上。

2.排出钾过多主要经胃肠或肾丢失过多的钾。

(1)胃肠失钾：因消化液丢失而失钾，见于长期大量的呕吐、腹泻、胃肠引流或造瘘等。

(2)肾脏失钾：①肾脏疾病：急性肾衰竭多尿期、肾小管性酸中毒、失钾性肾病、尿路梗阻解除后利尿、Liddle综合征；②内分泌疾病：原发性或继发性醛固酮增多症等；③利尿药：如呋塞米、依他尼酸、布美他尼、氢氯噻嗪、美托拉宗、乙酰唑胺等排钾性利尿药，或甘露醇、山梨醇、高渗糖液等渗透性利尿药；④补钠过多致肾小管钠-钾交换加强，钾排出增多；⑤碱中毒或酸中毒恢复期；⑥某些抗生素，如青霉素、庆大霉素、羧苄西林、多黏菌素B等。

(3)其他原因所致的失钾：如大面积烧伤、放腹水、腹腔引流、腹膜透析、不适当的血液透析等。

（二）转移性低钾血症

因细胞外钾转移至细胞内引起，表现为体内总钾量正常，细胞内钾增多，血清钾浓度降低。见于：①代谢性或呼吸性碱中毒或酸中毒的恢复期，一般血pH每升高0.1，血钾约下降0.7mmol/L；②使用大量葡萄糖液（特别是同时应用胰岛素时）；③周期性瘫痪，如家族性低血钾。性周期性瘫痪、Graves病；④急性应激状态，如颅脑外伤、心肺复苏后、震颤性谵妄、急性缺血性心脏病等致肾上腺素分泌增多，促进钾进入细胞内；⑤棉籽油或氯化钡中毒；⑥使用叶酸、维生素B↓（12）治疗贫血；⑦反复输入冷存洗涤过的红细胞，因冷存过程中可丢失钾50%左右，进入人体后细胞外钾迅速进入细胞内；⑧低温疗法使钾进入细胞内。

（三）稀释性低钾血症

细胞外液水潴留时，血钾浓度相对降低，机体总钾量和细胞内钾正常，见于水过多和水中毒，或过多过快补液而未及时补钾时。

【临床表现】

取决于低钾血症发生的速度、程度和细胞内外钾浓度异常的轻重。慢性轻型低钾血症的症状轻或无症状，而迅速发生的重型低钾血症往往症状很重，甚至致命。

（一）缺钾性低钾血症

1.骨骼肌表现一般血清钾<3.0mmol/L时，患者感疲乏、软弱、乏力；<2.5mmol/L时，全身性肌无力，肢体软瘫，腱反射减弱或消失，甚而膈肌、呼吸肌麻痹，呼吸困难、吞咽困难，严重者可窒息。可伴麻木、疼痛等感觉障碍。病程较长者常伴肌纤维溶解、坏死、萎缩和神经退变等病变。

2.消化系统表现恶心、呕吐、厌食、腹胀、便秘、肠蠕动减弱或消失、肠麻痹等;严重者肠黏膜下组织水肿。

3.中枢神经系统表现萎靡不振、反应迟钝、定向力障碍、嗜睡或昏迷。

4.循环系统表现早期使心肌应激性增强，心动过速，可有房性、室性期前收缩；严重者呈低钾性心肌病，心肌坏死、纤维化。心电图显示：血钾降至3.5mmol/L时，T波宽而低，Q-T间期延长，出现U波；重者T波倒置，ST段下移，出现多源性期前收缩或室性心动过速；更严重者可因心室扑动、心室颤动、心脏骤停或休克而猝死。

5.泌尿系统表现长期或严重失钾可导致肾小管上皮细胞变性坏死，尿浓缩功能下降而出现口渴多饮和夜尿多；进而发生失钾性肾病，出现蛋白尿和管型尿等。

6.酸碱平衡紊乱表现钾缺乏时细胞内缺钾，细胞外Na↑+和H↑+进入细胞内，肾远端小管K↑+与Na↑+交换减少而H↑+与Na↑+交换增多，故导致代谢性碱中毒、细胞内酸中毒及反常性酸性尿。

（二）转移性低钾血症

亦称为.周期性瘫痪。常在半夜或凌晨突然起病，主要表现为发作性软瘫或肢体软弱乏力，多数以双下肢为主，少数累及上肢;严重者累及颈部以上部位和膈肌；1～2小时达高峰，一般持续数小时，个别可长达数日。

（三）稀释性低钾血症

主要见于水过多或水中毒时。

【诊断】

反复发作的周期性瘫痪是转移性低钾血症的重要特点，但其他类型的低钾血症均缺乏特异的症状和体征。一般根据病史，结合血清钾测定可作出诊断。特异的心电图表现（如低T波、Q-T间期延长和U波）有助于诊断。病因鉴别时，要首先区分是肾性（一般尿钾多>20mmol/L）或肾外性失钾；并对可能病因作相应的检查，如疑为原发性醛固酮增多症，要测定血浆肾素活性和醛固酮水平。一般情况下，血清钾水平可大致反映缺钾性低钾血症的钾缺乏程度（血清钾<3.5mmol/L表示钾丢失达总量的10%以上）。

【防治】

积极治疗原发病，给予富含钾的食物。对缺钾性低钾血症者，除积极治疗原发病外，应及时补钾。

（一）补钾量

参照血清钾水平，大致估计补钾量：①轻度缺钾：血清钾3.0～3.5mmol/L，可补充钾100mmol（相当于氯化钾8.0g）；②中度缺钾：血清钾2.5～3.0mmol/L，可补充钾300mmol（相当于氯化钾24g）；③重度缺钾：血清钾2.0～2.5mmol/L水平，可补充钾500mmol(相当于氯化钾40g)。但一般每日补钾以不超过200mmol（15g氯化钾）为宜。

（二）补钾种类

最好是饮食补钾。肉、青菜、水果、豆类含钾量高，100g约含钾0.2～0.4g，而米、面约含钾0.09～0.14g，蛋约含钾0.06～0.09g。药物补钾:①氯化钾：含钾13～14mmol/g，最常用；②枸橼酸钾：含钾约9mmol/g；③醋酸钾：含钾约10mmol/g，枸橼酸钾和醋酸钾适用于伴高氯血症者（如肾小管性酸中毒）的治疗；④谷氨酸钾：含钾约4.5mmol/g，适用于肝衰竭伴低钾血症者；⑤L-门冬氨酸钾镁溶液：含钾3.0mmol/10ml，镁3.5mmol/10ml，门冬氨酸和镁有助于钾进入细胞内。

（三）补钾方法

1.途径轻者鼓励进富含钾的食物。口服补钾以氯化钾为首选；为减少胃肠道反应，宜将10%氯化钾溶液稀释于果汁或牛奶中餐后服，或改用氯化钾控释片，或换用10%枸橼酸钾，或鼻饲补钾。严重病例需静脉滴注补钾。

2.速度一般静脉补钾的速度以每小时20～40mmol为宜，不能超过50～60mmol/h。

3.浓度如以常规静脉滴注法补钾，静注液体以含钾20～40mmol/L或氯化钾1.5～3.0g/L为宜。对需要限制补液量及（或）不能口服补钾的严重低钾患者，可采用精确的静脉微量输注泵以较高浓度的含钾液体行深静脉穿刺或插管微量匀速输注。

（四）注意事项

①补钾时必须检查肾功能和尿量，每日尿量>700ml，每小时>30ml则补钾安全；②低钾血症时将氯化钾加入生理盐水中静脉滴注，如血钾已基本正常，将氯化钾加入葡萄糖液中补充有助于预防高钾血症和纠正钾缺乏症，如停止静脉补钾24小时后的血钾正常，可改为口服补钾（血钾3.5mmol/L，仍缺钾约10%）；③对每小时输注较高浓度钾溶液的患者，应该进行持续心脏监护和每小时测定血钾，避免严重高钾血症和（或）心脏停搏；④钾进入细胞内较为缓慢，细胞内外的钾平衡时间约需15小时或更久，故应特别注意输注中和输注后的严密观察，防止发生一过性高钾血症；⑤难治性低钾血症需注意纠正碱中毒和低镁血症；⑥补钾后可加重原有的低钙血症而出现手足搐搦，应及时补给钙剂。

代偿性酸中毒或碱中毒。

二、高钾血症

高钾血症(hyperkalemia)是指血清钾浓度>5.5mmol/L的一种病理生理状态，此时的体内钾总量可增多（钾过多）、正常或缺乏。

【病因和发病机制】

（一）钾过多性高钾血症

其特征是机体钾总量增多致血清钾过高，主要见于肾排钾减少;一般只要肾功能正常，尿量>500ml/d者，很少引起高钾血症。

1.肾排钾减少主要见于肾小球滤过率下降（少尿型急性肾衰竭、慢性肾衰竭）和肾小管排钾减少（肾上腺皮质功能减退症、低肾素性低醛固酮症、肾小管性酸中毒、氮质血症或长期使用潴钾性利尿药、β受体阻断药或血管紧张素转换酶抑制剂）。

2.摄入钾过多在少尿基础上，常因饮食钾过多、服用含钾丰富的药物、静脉补钾过多过快或输入较大量库存血等引起。

（二）转移性高钾血症

常由细胞内钾释放或转移到细胞外所致，少尿或无尿诱发或加重病情，但机体总钾量可增多、正常或减少。

1.组织破坏细胞内钾进入细胞外液，如重度溶血性贫血，大面积烧伤、创伤，肿瘤接受大剂量化疗，血液透析，横纹肌溶解症等。

2.细胞膜转运功能障碍①代谢性酸中毒时钾转移到细胞外，H↑+进入细胞内，血pH降低，血清钾升高；②严重失水、休克致组织缺氧；③剧烈运动、癫痫持续状态、破伤风等；④高钾性周期性瘫痪；⑤使用琥珀胆碱、精氨酸等药物。

（三）浓缩性高钾血症

重度失水、失血、休克等致有效循环血容量减少，血液浓缩而钾浓度相对升高，多同时伴有肾前性少尿及排钾减少；休克、酸中毒、缺氧等使钾从细胞内进入细胞外液。

【临床表现】

常被原发病掩盖。主要表现为心肌收缩功能降低，心音低钝，可使心脏停搏于舒张期；出现心率减慢、室性期前收缩、房室传导阻滞、心室颤动及心跳停搏。心电图是诊断高钾血症程度的重要参考指标：血清钾>6mmol/L时，出现基底窄而高尖的T波；7～9mmol/L时，PR间期延长，P波消失，QRS波群变宽，R波渐低，S波渐深，ST段与T波融合；>9～10mmol/L时，出现正弦波，QRS波群延长，T波高尖；进而心室颤动、蠕动。血压早期升高，晚期降低，出现血管收缩等类缺血症：皮肤苍白、湿冷、麻木、酸痛等。因影响神经肌肉复极过程，患者疲乏无力，四肢松弛性瘫痪，腱反射消失，也可出现动作迟钝、嗜睡等中枢神经症状。

【诊断与鉴别诊断】

有导致血钾增高和（或）肾排钾减少的基础疾病，血清钾>5.5mmol/L即可确诊。临床表现仅供诊断的参考，心电图所见可作为诊断、病情判定和疗效观察的重要指标。必须注意，血钾水平和体内总钾含量不一定呈平行关系。钾过多时，可因细胞外液水过多或碱中毒而使血钾不高；反之，钾缺乏时也可因血液浓缩和酸中毒而使血钾增高。确定高钾血症诊断后，还需寻找和确定导致高钾血症的原发疾病。

【防治】

早期识别和积极治疗原发病，控制钾摄入。高钾血症对机体的主要威胁是心脏抑制，治疗原则是迅速降低血钾水平，保护心脏。

（一）对抗钾的心脏抑制作用

1.乳酸钠或碳酸氢钠液作用机制：①造成药物性碱血症，促使钾进入细胞内;②钠拮抗钾的心脏抑制作用；③增加远端小管中钠含量和Na↑+-K↑+交换，增加尿钾排出量;④Na↑+增加血浆渗透压，扩容，起到稀释性降低血钾作用;⑤Na↑+有抗迷走神经作用，可提高心率。方法：急重症时，立即用11.2%乳酸钠液60～100ml(或4%～5%碳酸氢钠100～200ml)静脉滴注，一般数分钟起作用。注射中应注意防止诱发肺水肿。

2.钙剂可对抗钾的心肌毒性。常用10%葡萄糖酸钙10～20ml加等量25%葡萄糖液，缓慢静脉注射，一般数分钟起作用，但需多次应用。也可用5%氯化钙。有心力衰竭者不宜同时使用洋地黄。

3.高渗盐水其作用机制与乳酸钠相似。常用3%～5%氯化钠液100～200ml静脉滴注，效果迅速，但可增加循环血容量，应注意监护心肺功能。若尿量正常，也可应用等渗盐水。

4.葡萄糖和胰岛素使血清钾转移至细胞内。一般用25%～50%葡萄糖液，按每4g葡萄糖给予1IU普通胰岛素持续静脉滴注。

5.选择性β↓2受体激动剂可促进钾转入细胞内，如沙丁胺醇等。

（二）促进排钾

1.经肾排钾肾是排钾主要器官。可给予高钠饮食或静脉输入高钠溶液;应用呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪等排钾性利尿药，但肾衰竭时效果不佳。

2.经肠排钾在肠道，阳离子交换树脂与钾交换，可清除体内钾。常用聚磺苯乙烯（kayexalate，聚苯乙烯磺酸钠交换树脂）10～20g，一日口服2～3次;或40g加入25%山梨醇液100～200ml中保留灌肠。可单独或并用25%山梨醇液口服，一次20ml，一日2～3次。

3.透析疗法适用于肾衰竭伴急重症高钾血症者，以血液透析为最佳，也可使用腹膜透析。

（三）减少钾的来源

①停止高钾饮食或含钾药物；②供给高糖高脂饮食或采用静脉营养，以确保足够热量，减少分解代谢所释放的钾；③清除体内积血或坏死组织;④避免应用库存血;⑤控制感染，减少细胞分解。

第三节酸碱平衡失常

一、代谢性酸中毒

见第五篇泌尿系统第十一章。

二、代谢性碱中毒

【病因和发病机制】

大多数是由于各种原因致肾小管HCO↓3↑-重吸收过多（如血容量不足，C1↑-或钾丧失）引起。

（一）近端肾小管碳酸氢盐最大吸收阈增大

1.容量不足性碱中毒呕吐、幽门梗阻、胃引流等致大量HC1丢失，而肠液中的HCO↓3↑-因未被胃酸中和而吸收过多，造成碱血症；血容量不足，肾重吸收钠和HCO↓3↑-增加，出现反常性酸性尿，血HCO↓3↑-和pH升高，导致容量不足性碱中毒。

2.缺钾性碱中毒缺钾时，H↑+转入细胞内，肾小管排H↑+增加，Na↑+、HCO↓3↑-重吸收增多，产生缺钾性代谢性碱中毒，多同时伴有C1↑-缺乏。

3.低氯性碱中毒①胃液丢失造成一过性碱血症，由于肾小管细胞的C1↑-减少，Na↑+、K↑+、HCO↓3↑-再吸收增加；②排钾性利尿药使排C1↑-多于排Na↑+；③原发性醛固酮增多症致低氯性碱中毒。上述情况经补氯后可纠正碱中毒，故称为“对氯有反应性碱中毒”。

4.高碳酸血症性碱中毒慢性呼吸性酸中毒（如通气不足纠正过快，PaCO↓2急剧下降）因肾重吸收HCO↓3↑-增加而致碱中毒。

（二）肾碳酸氢盐产生增加

进入终末肾单位的Na↑+增加，一方面促进肾泌酸，另一方面引起肾HCO↓3↑-产生增加（净酸排泌增加），造成代谢性碱中毒（肾性代谢性碱中毒）。

1.使用排钾保钠类利尿药使远端肾小管中钠盐增加。另外，利尿药还可造成血容量减少，低钾血症和低氯血症。

2.盐皮质激素增加盐皮质激素过多促进肾小管Na↑+的重吸收，泌H↑+、泌K↑+增加可导致代谢性碱中毒。

3.Liddle综合征造成潴钠、排钾，导致肾性代谢性碱中毒。

（三）有机酸的代谢转化缓慢

是一过性代谢性碱中毒的重要原因。常见于糖尿病酮症酸中毒胰岛素治疗后，血液透析造成醋酸大量摄入等。

【代偿机制】

体内碱性物质增多，缓冲系统即刻将强碱转化为弱碱，使HCO↓3↑-消耗，而H↓2CO↓3增加；抑制呼吸中枢，肺通气减弱，CO↓2潴留，HCO↓3↑-代偿性增加，肾碳酸酐酶活力减弱而H↑+形成和排泌减少，NaHCO↓3重吸收也减少，使HCO↓3↑-/H↓2CO↓3代偿性恢复到20∶1，pH正常。

【临床表现】

轻者被原发病掩盖。严重者呼吸浅慢，由于蛋白结合钙增加、游离钙减少，碱中毒致乙酰胆碱释放增多，神经肌肉兴奋性增高，常有面部及四肢肌肉抽动、手足搐搦，口周及手足麻木。血红蛋白对氧的亲和力增加，致组织缺氧，出现头昏、躁动、谵妄乃至昏迷。伴低钾血症时，可表现为软瘫。

【诊断与鉴别诊断】

积极寻找和区别导致H↑+丢失或碱潴留的原发病因，确诊依赖于实验室检查。HCO↓3↑-、AB、SB、BB、BE增加；如能除外呼吸因素的影响，CO↓2CP升高有助于诊断。失代偿期pH>7.45，H↑+浓度<35nmol/L；缺钾性碱中毒者的血清钾降低，尿呈酸性;低氯性者的血清氯降低，尿C1↑->10mmol/L。

【防治】

避免碱摄入过多，应用排钾性利尿药或罹患盐皮质激素增多性疾病时注意补钾，积极处理原发病。

轻、中度者以治疗原发病为主，如循环血容量不足时用生理盐水扩容，低钾血症者补钾，低氯血症者给以生理盐水等，一般不需要特殊处理。严重者亦应首选生理盐水。

其他药物有：①氯化铵：可提供C1↑-，且铵经肝转化后可提供H↑+。每次1～2g，一日3次口服;必要时静脉滴注，补充量按每提高细胞外液C1↑-1mmol，补给氯化铵0.2mmol或每降低CO↓2CP0.45mmol/L，每千克体重补给2%氯化铵1ml计算，用5%葡萄糖溶液稀释成0.9%等渗溶液，分2～3次静脉滴注，但不能用于肝功能障碍、心力衰竭和伴呼吸性酸中毒的患者。②稀盐酸：直接提供C1↑-和H↑+，一般10%盐酸20ml相当于氯化铵3g，可稀释40倍，一日4～6次口服。③盐酸精氨酸：对重症碱中毒有明显效果。④乙酰唑胺：对体液容量增加或水负荷增加的患者，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺可使肾排出HCO↓3↑-增加。

三、呼吸性酸中毒

见第二篇呼吸系统第十四章。

四、呼吸性碱中毒

第四节水、电解质代谢和酸碱平衡失常的诊断与防治注意事项

水、电解质和酸碱平衡失常是临床工作中十分常见的一组病理生理状态，可存在于多种疾病的发展过程中，这些代谢紊乱使原有病情更加复杂。在诊疗过程中，应特别注意下述几点。

1.应详细分析病史、体征和实验室检查结果等，做到正确诊断，早期防治。

2.水、电解质代谢和酸碱平衡失常的性质与类型往往变化迅速，故应严密观察病情变化，仔细分辨、识别、区分哪些表现属原发性的，哪些是继发性紊乱；是单一性的或是复合性的；是显性的或是潜在性的。分清缓急、主次、轻重，给予恰当而及时的处理，随时调整方案。

3.严密监视心、肺、肾、循环功能和体重的变化。定期检查K↑+、Na↑+、C1↑-、CO↓2CP、BUN、肌酐、pH和动脉血气分析。详细记录出入水量。

（廖二元）

第七章高尿酸血症与痛风

高尿酸血症(hyperuricemia)与痛风(gout)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，但痛风发病有明显的异质性，除高尿酸血症外可表现为急性关节炎、痛风石、慢性关节.炎、关节畸形、慢性间质性肾炎和尿酸性尿路结石。高尿酸血症患者只有出现上述临床表现时，才称之为痛风。临床上分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生，后者则由某些系统性疾病或者药物引起。

【病因和发病机制】

病因和发病机制不清。由于受地域、民族、饮食习惯的影响，高尿酸血症与痛风发病率差异较大。2004年山东沿海地区流行病学调查显示高尿酸血症的患病率为23.14%，痛风为2.84%。

（一）高尿酸血症的形成

作为嘌呤代谢的终产物，尿酸(uricacid)主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人体中尿酸80%来源于内源性嘌呤代谢，而来源于富含嘌呤或核酸蛋白食物仅占20%。血清尿酸在37℃的饱和浓度约为420μmol/L(7mg/dl)，高于此值即为高尿酸血症，但有性别和年龄的差异。

1.尿酸排泄减少尿酸排泄障碍是引起高尿酸血症的重要因素，包括肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管分泌减少以及尿酸盐(monosodiumurate，MSU)结晶沉积。80%～90%的高尿酸血症具有尿酸排泄障碍，且以肾小管分泌减少最为重要。

2.尿酸生成增多主要由酶的缺陷所致，酶缺陷的部位（图8-71）：①磷酸核糖焦磷酸(5-phosphorlbosyl-alpha-1-pyrophosphat，PRPP)合成酶活性增高，致PRPP的量增多；②磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶(PRPPamidotransferase，PRPPAT)的浓度或活性增高，对PRPP的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性;③次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribsyltansferase，HGPRT)部分缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱，④黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)活性增加，加速次黄嘌呤转变为黄嘌呤，黄嘌呤转变为尿酸；⑤其他。前3种酶缺陷证实可引起痛风，且为X伴性连锁遗传。

原发性高尿酸血症常伴有肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等，同前认为与胰岛素抵抗有关。

（二）痛风的发生

临床上仅有部分高尿酸血症患者发展为痛风，确切原因不清。当血尿酸浓度过高和或）在酸性环境下，尿酸可析出结晶，沉积在骨关节、肾脏和皮下等组织，造成组织病理学改变，导致痛风性关节炎、痛风肾和痛风石等。

急性关节炎是由于尿酸盐结晶沉积引起的炎症反应，因尿酸盐结晶可趋化白细胞，故在关节滑囊内尿酸盐沉积处可见白细胞显著增加并吞噬尿酸盐，然后释放白三烯B↓4(LTB↓4)和糖蛋白等化学趋化因子；单核细胞受尿酸盐刺激后可释放白介素1(IL-1)。长期尿酸盐结晶沉积招致单核细胞、上皮细胞和巨大细胞浸润，形成异物结节即痛风石。痛风性肾病是痛风特征性的病理变化之一，表现为肾髓质和锥体内有小的白色针状物沉积，周围有白细胞和巨噬细胞浸润。原发性痛风患者少数为尿酸生成增多，大多数由尿酸排泄障碍引起。痛风患者常有阳性家族史，属多基因遗传缺陷。

原发性高尿酸血症与痛风需建立在排除其他疾病基础之上;而继发者则主要由于肾脏疾病致尿酸排泄减少，骨髓增生性疾病致尿酸生成增多，某些药物抑制尿酸的排泄等多种原因所致。

【临床表现】

临床多见于40岁以上的男性，女性多在更年期后发病。常有家族遗传史。

（一）无症状期

仅有波动性或持续性高尿酸血症，从血尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终身不出现症状，但随年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。

（二）急性关节炎期

常有以下特点：①多在午夜或清晨突然起病，多呈剧痛，数小时内出现受累关节的红、肿、热、痛和功能障碍，单侧〓躅趾及第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘;②秋水仙碱治疗后，关节炎症状可以迅速缓解;③发热;④初次发作常呈自限性，数日内自行缓解，此时受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒，为本病特有的表现；⑤可伴高尿酸血症，但部分患者急性发作时血尿酸水平正常;⑥关节腔滑囊液偏振光显微镜检查可见双折光的针形尿酸盐结晶(彩图8-7-2)是确诊本病的依据。受寒、劳累、饮酒、高蛋白高嘌呤饮食以及外伤、手术、感染等均为常见的发病诱因。

（三）痛风石及慢性关节炎期

痛风石(tophi)是痛风的特征性临床表现，常见于耳轮、跖趾、指间和掌指关节，常为多关节受累，且多见于关节远端，表现为关节肿胀、僵硬、畸形及周围组织的纤维化和变性，严重时患处皮肤发亮、菲薄，破溃则有豆渣样的白色物质排出（彩图8-7-3）。形成瘘管时周围组织呈慢性肉芽肿，虽不易愈合但很少感染。

（四）肾脏病变

主要表现在两方面：

1.痛风性肾病起病隐匿，早期仅有间歇性蛋白尿，随着病情的发展而呈持续性，伴有肾浓缩功能受损时夜尿增多，晚期可发生肾功能不全，表现水肿、高血压、血尿素氮和肌酐升高。少数患者表现为急性肾衰竭，出现少尿或无尿，最初24小时尿酸排出增加。

2.尿酸性肾石病约10%～25%的痛风患者肾有尿酸结石，呈泥沙样，常无症状，结石较大者可发生肾绞痛、血尿。当结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎、肾积脓或肾周围炎，感染可加速结石的增长和肾实质的损害。

【实验室及其他检查】

（一）血尿酸测定

血清标本，尿酸酶法。正常男性为150～380μmol/L(2.5～6.4mg/dl)，女性为100～300μmol/L(1.6～5.0mg/dl)，更年期后接近男性。血尿酸存在较大波动，应反复监测。

（二）尿尿酸测定

限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸排出量超过3.57mmol(600mg)，可认为尿酸生成增多。

（三）滑囊液或痛风石内容物检查

偏振光显微镜下可见针形尿酸盐结晶。

（四）X线检查

急性关节炎期可见非特征性软组织肿胀；慢性期或反复发作后可见软骨缘破坏，关节面不规则，特征性改变为穿凿样、虫蚀样圆形或弧形的骨质透亮缺损（图874）。

（五）电子计算机X线体层显像(CT)与磁共振显像(MRI)检查

CT扫描受累部位可见不均匀的斑点状高密度痛风石影像（图8-7-5）；MRI的T1和T2加权图像呈斑点状低信号。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

男性和绝经后女性血尿酸>420μmol/L(7.0mg/dl)、绝经前女性>350μmol/L(5.8mg/dl)可诊断为高尿酸血症。中老年男性如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风。关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可做出诊断。X线检查、CT或MRI扫描对明确诊断具有一定的价值。急性关节炎期诊断有困难者，秋水仙碱试验性治疗有诊断意义。

（二）鉴别诊断

1.继发性高尿酸血症或痛风具有以下特点：①儿童、青少年、女性和老年人更多见；②高尿酸血症程度较重；③40%的患者24小时尿尿酸排出增多；④肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭;⑤痛风性关节炎症状往往较轻或不典型；⑥有明确的相关用药史。

2.关节炎①类风湿关节炎：青、中年女性多见，四肢近端小关节常呈对称性梭形肿胀畸形，晨僵明显。血尿酸不高，类风湿因子阳性，X线片出现凿孔样缺损少见。②化脓性关节炎与创伤性关节炎：前者关节囊液可培养出细菌；后者有外伤史。两者血尿酸水平不高，关节囊液无尿酸盐结晶。③假性痛风：系关节软骨钙化所致，多见于老年人，膝关节最常受累。血尿酸正常，关节滑囊液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石，X线可见软骨呈线状钙化或关节旁钙化。

3.肾石病高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现，继发性高尿酸血症者尿路结石的发生率更高。纯尿酸结石能被X线透过而不显影，所以对尿路平片阴性而B超阳性的肾结石患者应常规检查血尿酸并分析结石的性质。

【预防和治疗】

原发性高尿酸血症与痛风的防治目的：①控制高尿酸血症预防尿酸盐沉积；②迅速终止急性关节.炎的发作；③防止尿酸结石形成和肾功能损害。

（一）一般治疗

控制饮食总热量；限制饮酒和高嘌呤食物（如心、肝、肾等）的大量摄入;每天饮水2000ml以上以增加尿酸的排泄；慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿药等；避免诱发因素和积极治疗相关疾病等。

（二）高尿酸血症的治疗

目的是使血尿酸维持正常水平。

1.排尿酸药抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，从而增加尿酸的排泄，降低尿酸水平，适合肾功能良好者；当内生肌酐清除率<30ml/min时无效；已有尿酸盐结石形成，或每日尿排出尿酸盐>3.57mmol(600mg)时不宜使用；用药期间应多饮水，并服碳酸氢钠3～6g/d；剂量应从小剂量开始逐步递增。常用药物：①苯溴马隆(benzbromarone)：25～100mg/d，该药的不良反应轻，一般不影响肝肾功能；少数有胃肠道反应，过敏性皮炎、发热少见。②丙磺舒(probenecid，羧苯磺胺)：初始剂量为0.25g，每日2次；两周后可逐渐增加剂量，最大剂量不超过2g/d。约5%的患者可出现皮疹、发热、胃肠道刺激等不良反应。

2.抑制尿酸生成药物别嘌呤醇(allopurinol)通过抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸的生成减少，适用于尿酸生成过多或不适合使用排尿酸药物者。每次100mg，每日2～4次，最大剂量600mg/d，待血尿酸降至360μmol/L以下，可减量至最小剂量或别嘌呤醇缓释片250mg/d，与排尿酸药合用效果更好。不良反应有胃肠道刺激，皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等，肾功能不全者剂量减半。

3.碱性药物碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸不易在尿中积聚形成结晶，成人口服3～6g/d，长期大量服用可致代谢性碱中毒，并且因钠负荷过高引起水肿。

（三）急性痛风性关节炎期的治疗

绝对卧床，抬高患肢，避免负重，迅速给秋水仙碱，越早用药疗效越好。

1.秋水仙碱(colchicine)治疗急性痛风性关节炎的特效药物，通过抑制中性粒细胞、单核细胞释放白三烯B↓4、糖蛋白化学趋化因子、白细胞介素-1等炎症因子，同时抑.制炎症细胞的变形和趋化，从而缓解炎症。口服法：初始口服剂量为lmg，随后0.5mg/h或1mg/2h，直到症状缓解，最大剂量6～8mg/d。90%的患者口服秋水仙碱后48小时内疼痛缓解。症状缓解后0.5mg，每天2～3次，维持数天后停药。不良反应为恶心、呕吐、厌食、腹胀和水样腹泻，发生率高达40%～75%，如出现上述不良反应及时调整剂量或停药，若用到最大剂量症状无明显改善时应及时停药。该药还可以引起白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制表现以及脱发等。静脉法：秋水仙碱1～2mg溶于20ml生理盐水中，5～10分钟内缓慢静脉注射；如病情需要，4～5小时后重复注射1mg；24小时不超过4mg。静脉注射时避免药液外漏，否则可引起剧烈疼痛和组织坏死;此外静脉给药可产生严重的不良反应，如骨髓抑制、肾衰竭、弥散性血管内溶血、肝坏死、癫痫样发作甚至死亡，国内极少静脉给药。

2.非甾体抗炎药通过抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶活性，进而抑制前列腺素的合成而达到消炎镇痛。活动性消化性溃疡、消化道出血为禁忌证。常用药物：①吲哚美辛，初始剂量75～100mg，随后每次50mg，6～8小时1次。②双氯芬酸，每次口服50mg，每天2～3次。③布洛芬，每次0.3～0.6g，每天2次。④罗非昔布25mg/d。症状缓解应减量，5～7天后停用。禁止同时服用两种或多种非甾体抗炎药，否则会加重不良反应。

3.糖皮质激素上述药物治疗无效或不能使用秋水仙碱和非甾体抗炎药时，可考虑使用糖皮质激素或ACTH短程治疗。如泼尼松，起始剂量为0.5～1mg/(kg·d)，3～7天后迅速减量或停用，疗程不超过2周；ACTH50U溶于葡萄糖溶液中缓慢静滴。可同时口服秋水仙碱1～2mg/d。该类药物的特点是起效快、缓解率高，但停药后容易出现症状“反跳”。

（四）发作间歇期和慢性期的处理

治疗目的是维持血尿酸正常水平（见高尿酸血症治疗），较大痛风石或经皮溃破者可手术剔除。

（五）其他

高尿酸血症和痛风常与代谢综合征伴发，应积极行降压、降脂、减重及改善胰岛素抵抗等综合治疗。

【预后】

高尿酸血症与痛风是一种终身性疾病，无肾功能损害及关节畸形者，经有效治疗可维持正常的生活和工作。急性关节炎和关节畸形会严重影响患者生活质量，若有肾功能损害预后不良。

（苗志敏）

第八章骨质疏松症

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量(bonemass)降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。按病因可分为原发性和继发性两类。继发性OP的原发病因明确，常由内分泌代谢疾病（如性腺功能减退症、甲亢、甲旁亢、库欣综合征、1型糖尿病等）或全身性疾病引起。Ⅰ型原发性OP即绝经后骨质疏松症(postmenopausalosteoporosis，PMOP)，发生于绝经后女性。Ⅱ型原发性OP即老年性OP，见于老年人。本章主要介绍原发性OP中的PMOP。

【病因和危险因素】

正常成熟骨的代谢主要以骨重建(boneremodeling)形式进行。更年期后，男性的BMD下降速率一般慢于女性，因为后者除增龄外，还有雌激素缺乏因素的参与。凡使骨吸收增加和（或）骨形成减少的因素都会导致骨丢失和骨质量下降，脆性增加，直至发生骨折。

（一）骨吸收因素

1.性激素缺乏雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，这是PMOP的主要病因；而雄激素缺乏在老年性OP的发病率中起了重要作用。

2.活性维生素D缺乏和PTH增高由于高龄和肾功能减退等原因致肠钙吸收和1，25(OH)↓2D↓3生成减少，PTH呈代偿性分泌增多，导致骨转换率加速和骨丢失。

3.细胞因子表达紊乱骨组织的IL-1、IL-6和TNF增高，而护骨素(osteoprotegerin，OPG)减少，导致破骨细胞活性增强和骨吸收。

（二）骨形成因素

1.峰值骨量降低青春发育期是人体骨量增加最快的时期，约在30岁左右达到峰值骨量(PBM)。PBM主要由遗传因素决定，并与种族、骨折家族史、瘦高身材等临床表象，以及发育、营养和生活方式等相关联。性成熟障碍致PBM降低，成年后发生OP的可能性增加，发病年龄提前。PBM后，OP的发生主要取决于骨丢失的量和速度。

2.骨重建功能衰退可能是老年性OP的重要发病原因。成骨细胞的功能与活性缺陷导致骨形成不足和骨丢失。

（三）骨质量下降

骨质量主要与遗传因素有关，包括骨的几何形态、矿化程度、微损伤累积、骨矿物质与骨基质的理化与生物学特性等。骨质量下降导致骨脆性和骨折风险增高。

（四）不良的生活方式和生活环境

OP和OP性骨折的危险因素很多，如高龄、吸烟、制动、体力活动过少、酗酒、跌倒、长期卧床、长期服用糖皮质激素、光照减少、钙和维生素D摄入不足等。蛋白质摄入不足、营养不良和肌肉功能减退是老年性OP的重要原因。危险因素越多，发生OP和OP性骨折的几率越大。

【临床表现】

（一）骨痛和肌无力

轻者无症状，仅在X线摄片或BMD测量时被发现。较重患者常诉腰背疼痛、乏力或全身骨痛。骨痛通常为弥漫性，无固定部位，检查不能发现压痛区（点）。乏力常于劳累或活动后加重，负重能力下降或不能负重。四肢骨折或髋部骨折时肢体活动明显受限，局

部疼痛加重，有畸形或骨折阳性体征。

（二）骨折

常因轻微活动、创伤、弯腰、负重、挤压或摔倒后发生骨折。多发部位为脊柱、髋部和前臂，其他部位亦可发生，如肋骨、盆骨、肱骨甚至锁骨和胸骨等。脊柱压缩性骨折多见于PMOP患者，可单发或多发，有或无诱因，其突出表现为身材缩短；有时出现突发性腰痛，卧床而取被动体位。髋部骨折多在股骨颈部（股骨颈骨折），以老年性OP患者多见，通常于摔倒或挤压后发生。第一次骨折后，患者发生再次或反复骨折的几率明显增加。

（三）并发症

驼背和胸廓畸形者常伴胸闷、气短、呼吸困难，甚至发绀等表现。肺活量、肺最大换气量和心排血量下降，极易并发上呼吸道和肺部感染。髋部骨折者常因感染、心血管病或慢性衰竭而死亡；幸存者生活自理能力下降或丧失，长期卧床加重骨丢失，使骨折极难愈合。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

1.诊断线索①绝经后或双侧卵巢切除后女性;②不明原因的慢性腰背疼痛；③身材变矮或脊椎畸形;④脆性骨折史或脆性骨折家族史；⑤存在多种OP危险因素，如高龄、吸烟、制动、低体重、长期卧床、服用糖皮质激素等。

2.诊断标准详细的病史和体检是临床诊断的基本依据，但确诊有赖于X线照片检查或BMD测定，并确定是低骨量〔低于同性别PBM的1个标准差(SD)以上但小于2.5SD〕、OP（低于PBM的2.5SD以上）或严重OP(OP伴一处或多处骨折)。OP性骨折的诊断主要根据年龄、外伤骨折史、临床表现以及影像学检查确立。正、侧位X线片（必要时可加特殊位置片）确定骨折的部位、类型、移位方向和程度;CT和MRI对椎体骨折和微细骨折有较大诊断价值；CT三维成像能清晰显示关节内或关节周围骨折；MRI对鉴别新鲜和陈旧性椎体骨折有较大意义。

3.病因诊断查找其病因(表8-8-1)，并对骨折几率作出预测。

4.骨代谢转换率评价一般根据骨代谢生化指标测定结果来判断骨转换状况。骨代谢生化指标分为骨形成指标和骨吸收指标两类，前者主要有血清骨源性碱性磷酸酶、骨钙素和1型胶原羧基前肽等；后者包括尿钙/尿肌酐比值、吡啶啉、脱氧吡啶啉和血抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)等。

（二）鉴别诊断

1.老年性OP与PMOP的鉴别在排除继发性OP后，老年女性患者要考虑PMOP、老年性OP或两者合并存在等可能，可根据既往病史、BMD和骨代谢生化指标测定结果予以鉴别。

2.内分泌性OP根据需要，选择必要的生化或特殊检查逐一排除。甲旁亢者的骨骼改变主要为纤维囊性骨炎，早期可仅表现为低骨量或OP。测定血PTH、血钙和血磷一般可予鉴别，如仍有困难可行特殊影像学检查或动态试验。其他内分泌疾病均因本身的原发病表现较明显，鉴别不难。

3.血液系统疾病血液系统肿瘤的骨损害有时可酷似原发性OP或甲旁亢，此时有赖于血PTH、PTH相关蛋白(PTHrP)和肿瘤特异标志物测定等进行鉴别。

4.原发性或转移性骨肿瘤转移性骨肿瘤（如肺癌、前列腺癌、胃肠癌等）或原发性骨肿瘤（如多发性骨髓瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤等）的早期表现可酷似OP。当临床高度怀疑为骨肿瘤时，可借助骨扫描或MRI明确诊断。

5.结缔组织疾病成骨不全的骨损害特征是骨脆性增加，多数是由于Ⅰ型胶原基因突变所致。临床表现依缺陷的类型和程度而异，轻者可仅表现为OP而无明显骨折，必要时可借助特殊影像学检查或Ⅰ型胶原基因突变分析予以鉴别。

6.其他继发性OP见表8-8-2。有时，原发性与继发性OP也可同时或先后存在，应予注意。

【治疗】

按我国的OP诊疗指南确定治疗病例。强调综合治疗、早期治疗和个体化治疗l治疗方案和疗程应根据疗效、费用和不良反应等因素确定。合适的治疗可减轻症状，改善预后，降低骨折发生率。

（一）一般治疗

1.改善营养状况补给足够的蛋白质有助于OP和OP性骨折的治疗，但伴有肾衰竭者要选用优质蛋白饮食，并适当限制其的摄入量。多进富含异黄酮(isoflavone)类食物对保存骨量也有一定作用。

2.补充钙剂和维生素D不论何种OP均应补充适量钙剂，使每日元素钙的总摄入量达800～1200mg。除增加饮食钙含量外，尚可补充碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等制剂。同时补充维生素D400～600IU/d。非活性维生素D主要用于OP的预防，而活性维生素D可促进肠钙吸收，增加肾小管对钙的重吸收，抑制PTH分泌，故可用于各种OP的治疗。骨化三醇〔1，25(OH)↓2D↓3，钙三醇〕或阿法骨化醇的常用量0.25μg/d，应用期间要定期监测血钙磷变化，防止发生高钙血症和高磷血症。

3.加强运动多从事户外活动，加强负重锻炼，增强应变能力，减少骨折意外的发生。运动的类型、方式和量应根据患者的具体情况而定。需氧运动和负重锻炼的重点应放在提高耐受力和平衡能力上，降低摔倒和骨折风险。避免肢体制动，增强抵抗力，加强个人护理。

4.纠正不良生活习惯和行为偏差提倡低钠、高钾、高钙和高非饱和脂肪酸饮食，戒烟忌酒。

5.避免使用致OP药物如抗癫痫药、苯妥英、苯巴比妥、卡巴马嗪、扑米酮、丙戊酸、拉莫三嗪、氯硝西泮、加巴喷丁和乙琥胺等。

6.对症治疗有疼痛者可给予适量非甾体抗炎药，如阿司匹林，每次0.3～0.6g，每日不超过3次;或吲哚美辛（消炎痛）片，每次25mg，每日3次;或桂美辛（吲哚拉新）每次150mg，3次/日；或塞来昔布(celecoxib)，每次100～200mg，每日1次。发生骨折或遇顽固性疼痛时，可应用降钙素制剂。骨畸形者应局部固定或采用其他矫形措施防止畸形加剧。骨折者应给予牵引、固定、复位或手术治疗，同时应辅以物理康复治疗，尽早恢复运动功能。必要时由医护人员给予被动运动，避免因制动或废用而加重病情。

（二）特殊治疗

1.性激素补充治疗

(1)雌激素补充治疗：

1)治疗原则，雌激素补充治疗主要用于PMOP的预防，有时也可作为治疗方案之一。雌激素补充治疗的原则是：①确认患者有雌激素缺乏的证据;②优先选用天然雌激素制剂（尤其是长期用药时）；③青春期及育龄期妇女的雌激素用量应使血雌二醇的目标浓度达到中、晚卵泡期水平（150～300pg/ml或410～820pmo1/L），绝经后5年内的生理性补充治疗目标浓度为早卵泡期水平(40～60pg/ml)；④65岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量。

2)禁忌证：①子宫内膜癌和乳腺癌；②子宫肌瘤或子宫内膜异位；③不明原因阴道出血；④活动性肝炎或其他肝病伴肝功能明显异常；⑤系统性红斑狼疮；⑥活动性血栓栓塞性病变。⑦其他情况，如黑色素瘤、阴道流血、血栓栓塞史、冠心病、耳硬化症、血卟啉症和镰状细胞性贫血等。伴有严重高血压、糖尿病、胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史和乳腺增生者慎用雌激素制剂。

3)常用制剂和用量：①微粒化17-β-雌二醇，或戊酸雌二醇1～2mg/d；②炔雌醇10～20μg/d；③替勃龙(tibolone)1.25～2.5mg/d；④尼尔雌醇1～2mg/w；⑤雌二醇皮贴剂0.05～0.1mg/d。雌、孕激素合剂(dienogest)或雌、孕、雄激素合剂的用量小；皮肤贴剂可避免药物首经肝及胃肠道，鼻喷雌激素制剂(aerodiol)具有药物用量低、疗效确切等优点。

4)注意事项：①雌激素补充治疗的疗程一般不超过5年，治疗期间要定期进行妇科和乳腺检查，如子宫内膜厚度>5mm，必须加用适当剂量和疗程的孕激素；反复阴道出血者宜减少用量或停药。②一般口服给药，伴有胃肠、肝胆、胰腺疾病者，以及轻度高血压、糖尿病、血甘油三酯升高者应选用经皮给药;以泌尿生殖道萎缩症状为主者宜选用经阴道给药。③青春期和育龄期妇女的雌、孕激素的配伍可选用周期序贯方案，绝经后妇女可选用周期或连续序贯方案、周期或连续联合方案。

(2)雄激素补充治疗：用于男性OP的治疗。天然的雄激素主要有睾酮、雄烯二酮及二氢睾酮，但一般宜选用雄酮类似物苯丙酸诺龙(19-去甲17-苯丙酸睾酮，nandrolonephenylpropion)或司坦唑醇(吡唑甲睾酮，stanozolol)。雄激素对肝有损害，并常导致水钠潴留和前列腺增生，因此长期治疗宜选用经皮制剂。

2.选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators，SERM)和选择性雄激素受体调节剂(SARM)SERM主要适应于PMOP的治疗，可增加BMD，降低骨折发生率，但偶可导致血栓栓塞性病变。SARM具有较强的促合成代谢作用，有望成为治疗老年男性OP的较理想药物。

3.二膦酸盐二膦酸盐抑制破骨细胞生成和骨吸收，主要用于骨吸收明显增强的代谢性骨病（如变形性骨炎、多发性骨髓瘤、甲旁亢等），亦可用于高转换型原发性和继发性OP、高钙血症危象和骨肿瘤的治疗，对类固醇性OP也有良效;但老年性OP不宜长期使用该类药物，必要时应与PTH等促进骨形成类药物合用。

常用的有三种：①依替膦酸二钠（etidronate，1-羟基乙膦酸钠）400mg/d：于清晨空腹时口服，服药1小时后方可进餐或饮用含钙饮料，一般连服2～3周。通常需隔月1个疗程。②帕米膦酸钠（pamidronate，3-氨基-1羟基乙膦酸钠）：用注射用水稀释成3mg/ml浓度后加入生理盐水中，缓慢静脉滴注（不短于6小时），每次15～60mg，每月注射1次，可连用3次，此后每3月注射1次或改为口服制剂。本药的用量要根据血钙和病情而定，两次给药的间隔时间不得少于1周。③阿仑膦酸钠（alendronate，4-氨基-1羟丁基乙膦酸钠）的常用量为10mg/d，服药期间无需间歇；或每周口服1次，每次70mg。④其他新型二膦酸盐制剂有唑来膦酸二钠(zoledronatedisodium)、氯屈膦酸二钠(clodronatedisodium)、因卡膦酸二钠(incadronatedisodium)等，可酌情选用。

用药期间需补充钙剂，偶可发生浅表性消化性溃疡；静脉注射可导致二膦酸盐钙螯合物沉积，有血栓栓塞性疾病、肾功能不全者禁用。治疗期间追踪疗效，并监测血钙、磷和骨吸收生化标志物。

4.降钙素降钙素为骨吸收的抑制剂，主要适用于：①高转换型OP；②OP伴或不伴骨折；③变形性骨炎；④急性高钙血症或高钙血症危象。主要制剂：①鲑鱼降钙素(miacalcic)为人工合成鲑鱼降钙素，每日50～100U，皮下或肌内注射；有效后减为每周2～3次，每次50～100U。②鳗鱼降钙素(elcatonin)为半人工合成的鳗鱼降钙素，每周肌注2次，每次20U，或根据病情酌情增减。③降钙素鼻喷剂，100IU/d，其疗效与注射剂相同。

孕妇和过敏反应者禁用。应用降钙素制剂前需补充数日钙剂和维生素D。

5.甲状旁腺素(PTH)小剂量PTH可促进骨形成，增加骨量。对老年性OP、PMOP、雌激素缺乏的年轻妇女和糖皮质激素所致的OP均有治疗作用。PTH可单用(400～800U/d)，疗程6～24个月，或与雌激素、降钙素、二膦酸盐或活性维生素D联合应用。

6.其他药物包括小剂量氟化钠、GH和IGF-1等。

（三）OP性骨折的治疗

治疗原则包括复位、固定、功能锻炼和抗OP治疗。

【预防】

加强卫生宣教，早期发现OP易感人群，以提高PBM值，降低OP风险。提倡运动和充足的钙摄入。成年后的预防主要包括降低骨丢失速率与预防骨折的发生。妇女围绝经期和绝经后5年内是治疗PMOP的关键时段。

（廖二元）

内科学第七版

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